SARS-COV-2 (COVID-19 ) VE ANTİVİRAL İLAÇLAR

Prof. Dr. Hülya Güven – Tıbbi Farmakoloji A. D.

SARS-CoV-2 (COVID-19)  enfeksiyonunun çok yeni ortaya çıkması nedeniyle kanıtlanmış tedavisi olmadığı  için pandemiye dönüşmüş olan bu hastalığın tedavisinde çok çeşitli stratejilerin kullanıldığı görülmektedir. Ortaya çıkan bu stratejilerin birçoğu farklı endikasyonlarda  etkin olan mevcut ilaçların yeniden kullanılmasına dayanmaktadır

Tedavi amacıyla Mevcut antiviral ilaçlar, hastalığın enflamatuar yönü nedeniyle  glukokortikoidler, COX inhibitörleri, immünosüpresanlar ve immünomodülatörler dahil mevcut ilaçlar kullanılmaktadır..

Ayrıca konakcı hücrelerde virüs ile ACE2 arasındaki etkileşim veya spike protein aktivasyonunu/inhibisyonunu bloke etme stratejileri  araştırılmakta, CoV proteazının yeni inhibitörleri geliştirilmektedir. Mukolitik ilaçlar ve akciğer ödemine karşı ilaçlar ile ilgili klinik çalışmalar yapılmaktadır.

Derlememiz  COVID-19’a karşı bu güne kadar uygulanan ya da invitro olarak etkin olduğu saptanan antiviral ilaçların tedavide kullanımları sırasında göz önüne alınması gereken faktörler ile ilgili tarama yapılarak bir değerlendirmenin sağlanması amaçlanmıştır.

ANTİVİRAL AJANLAR:

Baloxavir:

Baloxavir marboxil, influenza A ve influenza B enfeksiyonu tedavisi için kullanılan  antiviral bir ilaçtır. 2018’de Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri’nde influenza için onaylanmış olup ağızdan tek bir doz olarak kullanılmaktadır. DSÖ, Baloxavir’i COVİD-19 tedavisinde olası bir aday olarak tanımlamışsa da onu potansiyel terapötik aday olarak tanımlayan tek kurum olarak kalmıştır. COVİD-19 ile ilgili olarak destekleyici tamamlanmış klinik çalışma yoktur. Yalnızca bu ilaç ile ilgili yürütülen Çin’de iki randomize klinik çalışma  mevcuttur. (Chinese Clinical Trial Registry links: ChiCTR2000029544, CHiCTR2000029548) Araştırma protokolunda Baloxavir marboxil dozajını toplam 3 dozu aşmamak üzere, 1. günde oral olarak 80 mg, 4. günde oral olarak 80 mg ve 7. günde oral olarak 80 mg. olarak önerilmektedir. (1,2) ,

Chloroquine, Hydroxychloroquin,

Klorokin, antimalarial bir ilaçtır. Klorokin in vitro  SARS-CoV-1, MERS-Cov ve enfekte Vero E6 hücrelerinde SARS-CoV-2’ye karşı etkin olduğu saptanınca, SARS-CoV-2’ye maruz kalan hastalarda antienflamatuar ve  immünomodülatör olarak etki gösterebileceği teorik olarak kabul edilmiştir (3, 4, 5, 6). Her ne kadar İn vitro çalışmaların sonuçları ile birlikte  ön klinik raporlarda SARS-CoV-2 enfeksiyonu için klorokin ya da  hidroksiklorokin kullanılabileceğini belirtilmişse de kontrollü klinik çalışmalar hala eksiktir(7) . Ancak COVID-19 tedavisi için kullanılabilecek klorokin dozlarını, kullanılabilirliğini değerlendirmek için Çin ve diğer ülkelerde multipl klinik çalışmalar başlatılmıştır (5). Ayrıca, Dünya Sağlık Örgütü, en umut verici dört ilacın (remdesivir, klorokin ve hidroksiklorokin, ritonavir/lopinavir, ritonavir/lopinavir ve interferon-beta) koronavirüs tedavisi için küresel denemesini başlatmıştır. (8)

FDA, hidroksiklorokin ve klorokin’e Sıtma tedavisi veya önlenmesi için onay vermiş olup. Ayrıca  Hidroksiklorokin sülfat, lupus ve romatoid artrit tedavisinde onaylıdır. Ancak FDA, Hidroksiklorokin ve klorokin ürünlerinin COVID-19’lu hastalara uygulanabilmesi için  ‘acil kullanım izni alınması (EUA’dan)koşuluyla sınırlı ve kontrollu olarak kullanılabileceğini belirtmiştir. FDA Bu ilaçların bu kapsamda, klinik bir çalışmaya girmiyorsa ağırlığı 50 kg üzerinde ise veya hasta uygun ise COVID-19 ile hastaneye yatırılan ergen ve yetişkin hastalara verilebileceğini belirtmiştir. Bu tedavide Hidroksiklorokin Sülfat’ın  EUA tarafından önerilen dozu, p.o. 800 miligramdır. Tedavinin ilk günü uygulanması ve ardından klinik değerlendirmeye göre dört ila yedi günlük tedavi için günde 400 miligram uygulanmasıdır. (9).

Klorokin kullanımı ile ilgili  optimal doz ve kullanım süresi halen netleşmemiştir. (10, 11) , Önerilen dozlar 500 mg klorokin fosfat, 300 mg klorokin baza  eşdeğerdir. 500 mg klorokin fosfat günde iki kez 10 gün süre için uygulanabilir. Ya da günde üç kez 200mg 10 gün süre ile verilmesi önerilmektedir. (9)

FDA, Antimalaryal ilaçların COVID-19 tedavisi için güvenli veya etkili olduğu kanıtlanmamış olması gerekçesiyle, endikasyon dışı klinik çalışmaların devam ediyor olması ve bu ilaçların COVID-19 hastalarına fayda sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek, hatta bu denemelerin sağlık çalışanları, ilk müdahale ekipleri veya COVID-19 olan biriyle yakın temasta olan kişiler arasında bulaşmayı engelleyip engelleyemeyeceğinin incelenmesi ile ilgili planlanmış araştırmaların sürdürülmesine izin verirken, özellikle kalp ritmi sorunları da dahil olmak üzere tüm bilinen riskleri azaltmak amacıyla hastaların çok yakından takip edilmesi gerektiğini belirtmiştir. Hidroksiklorokin sülfat, hastalarda herhangi bir nedenle retinal veya görsel alan değişikliklerinin varlığında ve 4-aminokinolin bileşiklerine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Hidroksiklorokin sülfat, başlangıçta veya aritmi riski yüksek olan QT aralığı uzun olan hastalarda kullanılmamalıdır. (12,13)

Bugüne kadar sadece sınırlı klinik araştırma verileri mevcuttur. COVID-19’un tedavisi veya önlenmesi için klorokin etkinliği ve güvenliği belirlenmemiştir. Ancak  Klorokin COVID-19 tedavisi için bazı kılavuzlara dahil edilmiş ve bir seçenek olarak önerilmektedir.. Tedavi için ilk etkinlik raporlarını doğrulamak ve optimal doz ve süreyi tanımlamak için ek veriler gerekli olduğu belirtilmektedir. (11) Ancak 24. 04.2020 tarihli JAMA’ da Stephan D ve ark yayınladıkları makalede Klorokin’in kalp üzerine etkisi nedeniyle ölümcül olabildiğini belirtmeleri üzerine  FDA, ilaçların kullanılabilmeleri ile ilgili düzenlemeyi değiştirerek koronavirüsü önlemek veya tedavi etmek için onaylanmadığını bildirmiştir. (13,14)

Hidroksikinolin ve Azitromisin kombinasyonu,

Philippe G ve ark. Hidroksiklorokinin nazofaringeal swablardaki viral yükleri üzerindeki rolü değerlendirilmişlerdir. Protokole göre Mart ayının başından 16 Mart  tarihine kadar günde p.o. 600 mg hidroksiklorokin verilmiş olup, her gün nazofaringeal swablar test edilmiştir. Klinik görünümlerine bağlı olarak, tedaviye Azitromisin eklenmiştir. Küçük örneklem sayısına rağmen, araştırmada hidroksiklorokin tedavisinin COVID-19 hastalarında viral yük azalması / kaybolması sağladığı ve etkisinin azitromisin ile güçlendirildiği sonuca varılmıştır.(15)

Azitromisin ve Hidroksiklorokin – COVID-19’u tedavi etmek için olumlu olduğuna dair bilgiler varsa da azitromisin hidroksiklorokin ile kombinasyon kullanılmaması görüşüde hakimdir. Her ne kadar bir çalışma azitromisinin hidroksiklorokin ile kombinasyon halinde kullanılmasının virüs tespitinin tek başına hidroksiklorokinden daha hızlı çözülmesiyle ilişkili olduğunu göstermişse de  (16), Hidroksiklorokin sülfat, amiodaron, azitromisin veya moksifloksasin gibi diğer aritmojenik ilaçlarla birlikte kullanılırsa ventriküler aritmileri artırma riski vardır.(17)

 

 

 

Favipiravir:

Favipiravir, influenza tedavisi için onaylanmış bir guanin analoğudur. influenza, Ebola, sarı humma, chikungunya, norovirus ve enterovirüs gibi RNA virüslerinin RNA’ya bağlı RNA polimerazını etkili bir şekilde inhibe ederek etki göstermektedir. Bazı Asya ülkelerinde influenza tedavisi için kullanılan bir RNA polimeraz inhibitörüdür. RNA virüslerine karşı geniş spektrumlu küçük moleküllü antiviral ilaçtır. Japonya ve Çin’de influenza tedavisi için lisanslıdır. 18,19 ) Etkinliği ve güvenliği belirlenmediği için ABD’de ticari olarak mevcut değildir .

İn-vitro Enfekte Vero E6 hücrelerinde SARS-CoV-2’ye karşı etkin olduğu belirlenmiştir.  (18, 19) COVID-19’un önlenmesi ve tedavisi için kullanılabileceği bildirilmektedir. . (IUPHAR), Ancak COVID-19 tedavisinde favipiravir kullanımını değerlendirmek için bugüne kadar yapılmış  çok sınırlı klinik araştırma verileri mevcuttur. Favipiravir’in, COVID-19’un tedavisi için  Amerika Birleşik Devletleri’nde klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir. Deney hayvanları ile yapılan çalışmalar da  erken embriyonik ölümler ve teratojenite gözlenmesi nedeniyle Favipiravir, bilinen veya şüpheli hamileliği olan kadınlarda kontrendikedir ve ilaçla tedavi sırasında hamileliği önlemek için önlemler alınması gerektiği belirtilmiştir.(20)

Uygulanabilecek dozlarla ilgili olarak yapılan açık etiketli COVID-19 çalışmasında, 1. günde günde iki kez 1600 mg favipiravir verilmiş, daha sonra 7-10 gün boyunca günde iki kez 600 mg kullanılmıştır ( 21).

Orta derecede COVID-19 tedavisi için devam eden bir denemede (NCT04336904) protokol, 1. günde günde iki kez 1800 mg, daha sonra 14 güne kadar günde üç kez 600 mg’lık bir favipiravir verilmiştir. (22)

Favipiravir için yayınlanan kanıtların sınırlı olduğu göz önüne alındığında, COVID-19’lu hastaların tedavisi için etkinliğini ve güvenliğini sonuçlandırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu ve COVID-19 tedavisi için favipiravir kullanımının önerilmediği bildirilmektedir (23).

Favipair’in Tocilizumab ile kombinasyonunun Korona tedavisinde etkinliğini değerlendirmek için çok merkezli çalışma yapılmaktadır.(24)

 

HIV Protease Inhibitorleri (Lopinavir, Atazanavir, Nelfinavir, Saquinavir ve Tipranavir

Lopinavir: HIV Protease Inhibitörlerinin Vero E6 hücrelerinde SARS-CoV-2’ye karşı (25), ayrıca SARS-CoV-1 ve MERSCoV’a karşı in vitro etkileri (26) MERS-CoV tedavisi için de deneysel olarak hayvan çalışmalarında yarar sağladığına dair çalışmalar mevcuttur. (27)

Atazanavir: ATV tek başına veya ritonavir ile kombinasyonu, Vero E6 hücrelerinde SARS-CoV-2 (25,28),  insan epitel pulmoner hücreleri (A549), 17 ve insan monositlerinde in vitro aktivitesi gösterilmiştir. (28)

Darunavir: Darunovir ile in-vitro çalışmaların sonuçları farklılık gösterebilmektedir. Bir çalışmada, Kobisistat  ile kombinasyonu, SARS-CoV-2’ye karşı in vitro aktivitesi bulunmamış(29), başka bir çalışmada ise yüksek konsantrasyonda SARS-CoV-2’yi inhibe ettiği gösterilmiştir (25).  Ayrıca Nelfinavir, Saquinavir ve Tipranavir’in, Vero E6 hücrelerinde SARS-CoV-2’ye karşı in vitro etkin olduğu gösterilmiştir (25).

Lopinavir-Ritonavir , Lopinavir-Ritonavirin kombinasyonlarında da, SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı klinik bir çalışmalar sonucunda etkinlik saptanmamıştır. Diğerleri için de COVID-19 tedavisinde kullanımı destekleyecek klinik veri bulunmamaktadır (30).

Neuraminidase inhibitors (oseltamivir, Zanamivir)

İnfluenza virüslerine karşı aktif antiviral etkilidirler. Ne Oseltamivir ne de Zanamivir, in vitro hücre kültüründe SARS-CoV’ye karşı bir inhibitör etki göstermemiştir. 4 Bu ilaçların 2019-nCoV için etkinliğinin ve güvenliğinin klinik deneylerle doğrulanması gerekmektedir.

Wuhan’da 01/01/20 ile 20/01/20 arasında tek merkezde COVID-19 olan, hastaların %76’sına = Oseltamivir (her 12 saatte 75 mg oral) dahil olmak üzere, antiviral tedavi uygulanan 99 hastadan oluşan vaka serisinin retrospektif değerlendirilmesi sonucunda, hastaların% 58’inin yatışının devam ettiği, % 31’inin taburcu edildiği ve % 11’inin öldüğü belirlenmiştir. (31) Oseltamivir’in, Çin’deki hastanelerde teyit edilen veya şüphelenilen COVID-19 vakaları için yaygın olarak kullanıldığı belirtilmekle birlikte, Oseltamivir’in COVID-19 tedavisinde etkili olduğuna dair kesin bir kanıt yoktur. (32)

 

Remdesivir:

RNA virüslerine karşı geniş spektrumlu aktiviteye sahip nükleotid analog antiviral etkilidir. Remdesivir, hem in vitro hem de hayvan çalışmalarında SARS-CoV-2 ve ilgili koronavirüslere (SARS ve MERS-CoV dahil) karşı etkin olduğu gösterilen nükleotid analoğudur (33). Remdesivir’in orta veya şiddetli COVID-19 için etkinliğini değerlendirmek için bazı randomize çalışmalar devam etmektedir (36). Remdesivir bir parenteral uygulanan bir ilaçtır. Optimal dozaj ve tedavi süresi tam olarak henüz belirlenmemiştir. Ancak önerilen minumum doz 1. günde 200 mg IV, sonra 2-10. Günde 100 mg IV olarak önerilmektedir. Bildirilen yan etkiler arasında bulantı, kusma ve transaminaz yükselmeleri bulunur. Aynı zamanda Remdesivir, siklodekstrin içeriğinde hazırlandığı için, böbrek yetmezliğine yol açabileceği bildirilmektedir. Bu nedenle kreatinin klirensi dikkate alınarak uygulanması gerekir (34)

COVID-19 hastalığı için, Amerika, Avrupa, Kanada ve Japonya’dan toplam 53 ağır hasta üzerinde yapılan kohort çalışmasında Remdesivir kullanımı ile 36 hastanın klinik değerlerinde düzelme olduğu rapor ediliyor. Daha önce Ebola’ın tedavisinde kullanılan Remdesivir’in diğer aday ilaç moleküllerine kıyasla daha güvenilir olduğunun ve kontrol gruplarının da dahil olduğu daha büyük hasta gruplarında klinik denemelerin tekrar edilmesi gerektiği bildirilmektedir (34)

Remdesivir ve  klorokin kombinasyonu,

SARS-CoV-2’nin klinik izolatını in vitro olarak  etkili bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. (35),

Remdesivir + emetin :

Klinik araştırmalar Remdesivir ve emetin arasında sinerji olabildiğini gözlenmiştir. Emetin, ameobiasisin tedavisi için onaylanmış anti-protozoan olarak kullanılan bir protein sentez inhibitörüdür; aynı zamanda sıtmayı, Plasmodium falciparum’un ribozomal E bölgesine bağlanarak inhibe eder (36). Bununla birlikte, potansiyel kardiyotoksisitesi son yıllarda klinik kullanımını kısıtlamıştır. Zika virüsü, Ebolavirüs, Sitomegalovirüs, kuduz virüsü, HIV-1, ekhovirüs, manda poxvirüsü, sığır herpes virüsü 1, peste des petits ruminants virüsü, Newcastle hastalığı dahil olmak üzere çok çeşitli RNA ve DNA virüslerine karşı antiviral aktivite gösterdiği bulunmuştur. (35)

 

 

 

Umifenovir:

Rusya ve Çin’de influenza enfeksiyonunu tedavi etmek için kullanılan geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır. FDA’nın bu endikasyonda onayı yoktur.

Koronavirüsler de dahil olmak üzere çeşitli virüslere karşı in vitro etkili olup, geniş spektrumlu antiviraldir. (37) Veriler sınırlı olmasına rağmen, SARSCoV-1  ve SARS-CoV-2 5’e karşı in vitro aktivite rapor edilmiştir( 37,38)

Çin’de COVID-19 tedavisi için önerilen doz: Yetişkinler, 10 günden fazla olmamak üzere günde 3 kez 200 mg oral olarak (38,39) COVID-19 klinik çalışmalarında kullanılan veya araştırılan doz: 7 süre boyunca günde 3 kez 200 mg oral olarak, 10 gün veya daha uzun (40, 41)

 

Abl kinase inhibitors (İmatinib, Dasatinib; Bosutinib):

Abelson kinaz (Abl) inhibitörlerinin, Spike proteinle indüklenen SARS-CoV ve MERS-CoV füzyonunu in vitro bloke ettiği bildirilmektedir (42). SARS-CoV-2 için ve imatinib ve / veya daha yeni Abl kinaz inhibitörlerinin (Dasatinib; Bosutinib) kullanılmasının COVID-19’a karşı uygun bir tedavi stratejisinin olup olmadığının belirlenmesi gereklidir. Enfeksiyonun erken aşamasında en etkili ilaçlardan olacağı düşünülmektedir(43).

Apilimod:

Tip III fosfoinostol kinazın ( PIKfyve) inhibitörü olup İn vitro anti-SARS-CoV-2 aktivitesi olduğu gösterilmiştir.

Araştırmacılar  viral replikasyonu inhibe eden 30 ilacın araştırmışlar ve aralarında PIKfyve kinaz inhibitörü Apilimod’unda bulunduğu altısının, hastalarda terapötik dozlarla orantılı olarak etkin hücresel doz-aktivite gösterdiğini saptamışlardır(44). Bu bileşiklerin bilinen farmakolojik ve insan güvenliği profilleri COVID-19 tedavisi için klinik öncesi ve klinik değerlendirmelerinin yapılması  gereklidir.

ASC09:

ASC09 (viral proteaz inhibitör) ile Ritonavir içeren bir kombinasyondur. HIV-1 tedavisinde kullanımı denenen bir ilaç olup COVID-19 için de klinik araştırma yapılmaktadır(45).

Baricitinib :janus kinase inhibitor)

Psöriasis tedavisi için kullanılan JAK1 / 2 inhibitörü olup antiviral etkilidir. Bu nedenle güçlü anti-enflamatuar etkinliğine ek olarak konakçı hücrelere viral girişi inhibe etme özelliği nedeniyle kullanılabileceği bildirilmişse de Covid-19 tedavisi için uygun olmadığı belirtilmiştir (46).

 

SONUÇ:

Henüz COVID-19 tedavisine en uygun tedavi halen belirsizliğini korumaktadır. Hiçbir ilacın COVID-19 tedavisi için güvenli ve etkili olduğu kanıtlanmamıştır. Uygulanan tedavilerin çoğu için, kullanımlarına ilişkin kanıtlar öncelikle gözlemsel vaka serilerinden ve in vitro veya ekstrapole edilmiş dolaylı kanıtlara dayanan kullanımından gelmektedir.

Araştırmacılar COVİD-19 tedavisinde kullanmak üzere çok sayıda  bileşik önermektedir. Ancak Dünya Sağlık Örgütü, en umut verici dört ilacın (remdesivir, klorokin ve hidroksiklorokin, ritonavir/lopinavir, ritonavir/lopinavir ve interferon-beta)  koronavirüs tedavisi için küresel denemesini başlatmıştır (47).

Ayrıca Infectious Diseases Society of America (IDSA), COVID-19’a özgü tedavilerin bir klinik çalışma bağlamında verilmesini ve optimal tedaviyi tanımlamak için bu verilere ihtiyaç olduğunu belirtmektedir(48). Ayrıca National Institutes of Health (NIH)’ ın, COVID-19’lu hastalara tedavi önerileri esas olarak enfeksiyon önleme ve kontrol ile oksijen ve mekanik ventilatör desteği de dahil olmak üzere destekleyici bakımı içermektedir. Herhangi bir hastalığın yönetiminde olduğu gibi, tedavi kararlarının sonuçta hasta ve sağlık hizmetleri sağlayıcısında olduğunu belirtmektedir. (49). Aynı zamanda COVİD-19 ile ilgili bilgiler çok hızlı değişmektedir. Bu nedenle özellikle bilgi sistemlerini çok iyi takip etmek gereklidir.

 

COVİD-19 İle İlgili Güncel Bilgi Alınabilen Kaynaklar

  1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019,
  2. https://www.who.int/health-topics/clinical-trials
  3. https://covid19.tubitak.gov.tr/
  4. A rational roadmap for SARS-CoV-2/COVID-19 pharmacotherapeutic research and development. International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) & the British Pharmacological Society (BPS). (IUPHAR/BPS)
  5. AHFS Drug Information® (https://www.ahfscdi.com/login)
  6. UpToDate

 

 

KAYNAKLAR:

 

  1. World Health Organization Coronavirus (COVID-2019) R&D. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/

 

  1. Chinese Clinical Trial Registry. Accessed 2020 March 19. Available at http://www.chictr.org.cn/enindex.aspx. : ChiCTR2000029544 CHiCTR2000029548

 

  1. A. Devaux, J.-M. Rolain and P. Colson et al. New insights on the

Antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for

COVID-19? International Journal of Antimicrobial Agents,

https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105938

 

  1. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., and Xiao, G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. LETTER TO THE EDITOR Cell Research (2020) 30:269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

 

  1. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, et al., A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19, Journal of Critical Care, https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005

 

  1. Sahraei, M. Shabani and S. Shokouhi et al., Aminoquinolines against coronavirus

Disease 2019 (COVID-19): chloroquine or hydroxychloroquine, International Journal

Of Antimicrobial Agents, https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105945

  1. CHEN Jun, LIU Danping, LIU Li, LIU Ping, XU Qingnian, XIA Lu, LING Yun, HUANG Dan. A pilot study of hydroxy chloro quine in treatment of patients with common corona virus disease-19(COVID-19), Journal Of Zhejiang University, DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.

 

 

-coronavirus-treatments

 

  1. Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agnts. 2020; In Press. (DOI 10.1016/jantimicag.2020.105949)

 

  1. US Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Information for Clinicians on Therapeutic Options for COVID-19 Patients. From CDC website. Accessed 2020 Mar 26. (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html).

 

  1. US Food and Drug Administration. Letter of authorization: Emergency use authorization for use of chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate supplied from the strategic national stockpile for treatment of 2019 Coronavirus disease. 2020 Mar 28. From FDA website. (https://www.fda.gov/media/136534/download)

 

  1. EUA Hydroxychloroquine sulfate Health Care Provider Fact Sheet, version date 4/3/2020

 

  1. Stephan,D., Fihn,S.D., Perencevich, E.,Steven,M., Bradley, S, M., Caution Needed on the Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine for Coronavirus Disease 2019, https://jamanetwork.com/ on 04/25/2020

 

  1. . https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-reiterates-importance-close-patient-supervision-label-use

 

  1. Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of  COVID‐19: Results of an open‐label non ‐ randomized clinical trial. International Journal of  Antimicrobial Agents   – In Press 17 March 2020 – DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

 

  1. Philippe Gautret, et al., Travel Medicine and Infectious Disease, https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101663

 

  1. Molina JM, et al. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the ination

Hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Medical

Infect (2020), https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.006

 

  1. Li, G and Erik De E, D. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) Comment, Nature reviews | Drug Discovery,  19 :149-150, 2020

doi: 10.1038/d41573-020-00016-0

 

  1. Chen, C., Zhang, , et. al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial, medRxiv, March 20, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

 

  1. Hayden, F. G. and Shindo N., Influenza virus polymerase inhibitors. co-infectious diseases.com Volume 32 :2; 2019, 176-186 DOI:10.1097/QCO.0000000000000532

 

  1. Cai, M. Yang, D. Liu et al., Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study, Engineering, https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007

 

  1. S. National Library of Medicine. Clinical Trials.gov. Accessed 2020 April 21.NCT04336904.

 

  1. Should favipiravir be used for COVID-19? MOH-ACE COVID-19 RAPID REVIEW 26 March 2020
  2. Favipiravir Combined With Tocilizumab in the Treatment of Corona … 2020 [Accessed 23 March 2020 from: https://www.fda.gov/news- )

 

  1. Yamamoto, N., Matsuyama, S., et al. Nelfinavir inhibits replication of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 in vitro. bioRxiv 2020 https://doi.org/10.1101/2020.04.06.026476doi

 

  1. C M Chu, C,M., V C C Cheng,V, C, C., I F N Hung, I, F, N, et al, Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings, Thorax 2004;59:252–256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658

 

  1. Yao TT., Jian‐Dan Qian, JD., et al. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus—A possible reference for coronavirus disease‐19 treatment option, J Med Virol. 92:556–563, 2020; DOI: 10.1002/jmv.2572
  2. Fintelman-Rodrigues N, Sacramento CQ et.al. Atazanavir inhibits SARS-CoV-2 replication and pro-inflammatory cytokine production. bioRxiv,  https://doi.org/10.1101/2020.04.04.020925

 

  1. Meyer SD., Bojkova D., Lack of Antiviral Activity of Darunavir against SARS-CoV-2, bioRxiv,

https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20052548

 

  1. A randomized, controlled open-label trial to evaluate the efficacy and safety of lopinavir-ritonavir in hospitalized patients with novel coronavirus pneumonia (COVID-19)

(Chinese trial hiCTR2000029308 http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=48684 in NEJM 18/03/2020

 

  1. Chen N., Zhou M., Dong X., Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study

www.thelancet.com , 395: 507-513, 2020

 

  1. Lu H,. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus 2019-nCoV, BioScience Trends. 2020; 14(1):69-71. DOI: 10.5582/bst.2020.0102
  2. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017; 9.

 

  1. Grein J., Ohmagari N., Shin D., et.al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-1. n engl j med   org, April 10, 2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
  2. Wang M, Cao R., Zhang L., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Letter to the editör. Cell Research (2020) 30:269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

 

  1. Wong et al. Cryo-EM structure of the Plasmodium falciparum 80S ribosome bound to the anti-protozoan drug emetineeLife 2014;3:e03080. DOI: 10.7554/eLife.03080

 

  1. Blaisinga, J. Et al. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: An update, Antiviral Research, 107 (2014) 84–94,

http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2014.04.006 0166-3542

 

  1. Dong L., Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19),

Drug Discoveries & Therapeutics. 2020; 14(1):58-60, DOI:10.5582/ddt.2020.01012

 

  1. National Health Commission (NHC) & State Administration of Traditional Chinese Medicine (Trial Version 7). Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia.

http://busan. china-consulate.org/chn/zt/4/P020200310548447287942.pdf)

 

  1. Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol monotherapy is superior to lopinavir/ritonavir in treating COVID-19. J Infect. 2020. [Epub ahead of print]. PubMed: 32283143 DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.060

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Mar 31. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04252885. NLM identifier: NCT04252885.

 

  1. Zhang et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science 10.1126/science.abb3405 (2020). science.sciencemag.org/cgi/content/full/science.abb3405/

 

  1. Faccenda E, Armstrong JF, Davenport AP, Harding SD, Pawson AJ, Southan C & Davies JA. ([date retrieved]). Coronavirus Information. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. Retrieved from https://www.guidetopharmacology.org/coronavius.jsp

 

  1. L Riva et.al. A Large-scale Drug Repositioning Survey for SARS-CoV-2, Antivirals, bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.04.16.044016

 

 

 

  1. Evaluating and Comparing the Safety and Efficiency of ASC09/Ritonavir and Lopinavir/Ritonavir for Novel Coronavirus Infection , S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Mar 31. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT04261907. NLM identifier: NCT04261907

 

  1. Praveen , Puvvada Ranadheer Chowdary , M. Vijey Aanandhi , BARICITINIB – A JANUASE KINASE INHIBITOR – NOT AN IDEAL OPTION FOR MANAGEMENT OF COVID 19, International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

 

  1. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatmentshttps://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments.

 

  1. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/ (Accessed on April 21, 2020).

 

  1. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines.

National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed on April 21, 2020).

 

 

 

03 Nisan 2020

Web sitemiz yayına başlamıştır.