COVİD- 19 HASTALIĞINDA DESTEKLEYİCİ İLAÇLAR

Prof. Dr. Hülya Güven – Tıbbi Farmakoloji A. D.

Anakinra,

Anakinra, romatoid artrit tedavisinde kullanılan Anti-enflamatuar bir biyofarmasötik ilaçtır. Rekombinant İnsan interlökin -1 reseptör antagonistidir.Yarı ömrü kısa (4-6 saat) olduğundan, günde bir ya da birkaç kez SC veya İV uygulamayı gerektirdiği bildirilmektedir (1, 2).

SARS-CoV-2 virusunun oluşturduğu COVID-19 hastalığının en ciddi komplikasyonu Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) tablosu gelişmesidir. COVID-19  hastalarında Solunum desteğine rağmen makrofaj aktivasyonu sendromuna (MAS) bağlı sitokin fırtınası ve hiperinflamatuvar yanıt gelişmesi nedeniyle, Anakinra’nın , sitokin salım sendromu (CRS) semptomlarıyla potansiyel olarak etkin olabileceği düşünülmüştür( 2, 3).  Sepsisde daha önce yapılmış faz 3 randomize kontrollü IL-1 blokajı (anakinra) çalışmasının verilerinin yeniden analizi yapılarak, advers olaylar olmaksızın hiperinflamasyonlu hastalarda önemli sağkalım gösterdiği saptandığı için, Covid-19 ile görülen hiperinflamasyonda da Anakinra’nın immünosupresyon da yararlı olacağı düşünülmüştür (4).  İtalya’da yapılan bir denemede (hiperinflamasyon ve solunum sıkıntısı olan COVID-19’lu hastalara), 15 gün boyunca her 6 saatte bir 100 mg IV infüzyonla (günde toplam 400 mg) Anakinra verilmiştir (5). Diğer yaılan açık etiketli denemeler Yunanistan’da (NCT04356366, NCT04339712) ve Belçika’da (NCT04330638) sürdürülmektedir. Protokolda uygulanan doz 100 mg s.c., sırasıyla 10 veya 28 gün boyunca veya hastaneden taburcu oluncaya kadar günde bir kez uygulanmak üzere verilmiştir. (ABD. yalnızca s.c. uygulamaya izin vardır) (5).

Halen Anakinra, Aktif Stills hastalığının tedavisi için [ID1463] Geliştirme aşamasında olan bir ilaçtır.  [GID-TA10392],  Elde edilen verilerin COVID-19’un tedavisi ya da kullanımı için  yetersiz olduğu bildirilmektedir (6).

Beta İnterferon,

Tekrarlayan Multipl Skleroz (MS) formlarının tedavisinde kullanılan bir polipeptittir ve bu endikasyon için 1992’de FDA tarafından onaylanmıştır (7).

Beta interferonun, subkütan veya intramüsküler uygulamadan sonra yaklaşık % 30’luk bir biyoyararlanımı vardır ve bir dozdan birkaç saat içinde en yüksek serum konsantrasyonuna ulaşır. En yüksek interferon beta-1b konsantrasyonları, dozdan yaklaşık 1-8 saat sonra, yaklaşık 40 IU / mL olarak ölçülür (8).

Beta İnterferon,  SARS-CoV-2 virüsü ile enfeksiyondan kaynaklanan COVID-19 için olası bir tedavi seçeneği olarak düşünülmüştür. Ortadoğu Solunum Sendromu’na (MERS) neden olan virüse karşı etkili olduğu için viral olarak genetik benzerliği olan SARS-CoV-2 için güçlü bir ilaç adayı olarak kabul edilmektedir. Ancak, ciddi COVID-19’lu hastalarda interferon-beta kullanımının riskli olabileceği ve geç dönemde uygulanırsa, hastalara yardım etmek yerine kolayca daha fazla doku hasarına yol açabileceği belirtilmiştir (9, 10).

Askorbik Asid,

Askorbik asid, antioksidan özelliğinin olması nedeniyle,  enfeksiyona karşı konakçının savunmasını destekleyebildiği ya da enfeksiyon kaynaklı oksidatif strese karşı konakçı hücrelerini koruyabildiği bildirilmektedir. Ancak  enfeksiyon varlığı C vitamini konsantrasyonlarını azaltabilmektedir (11, 12, 13).

Çin’de şiddetli COVID-19 ilişkili pnömonisi olan yoğun bakım hastalarında, Faz 2 randomize plasebo kontrollü yüksek doz IV askorbik asidi değerlendirmek için  başlatılan çalışmada (NCT04264533) askorbik asit 7 gün boyunca her 12 saatte bir (12 g, toplam 50 mL hacımda) 12 mL / saat IV  infüzyon  uygulanmıştır (14).

Diğer enfeksiyonlar: Sepsis: Birkaç küçük çalışmanın meta-analizi, IV askorbik asitin etkili olabildiğini göstermiştir. Ancak, sepsis ve ARDS hastalarında yapılan (NCT02106975) veya septik şok hastalarında (NCT03333278) yürütülen çalışmalar henüz sonuçlanmamıştır. Halen çeşitli IV askorbik asit dozları ile ilgili ek çalışmalar devam etmektedir. Ancak bu çalışmaların COVID-19’a özgü olmaması nedeniyle ek çalışmaların gerekli olduğu belirtilmektedir(12,15, 16)

 

Azitromisin,

Bazı virüslere (örneğin influenza A H1N1, Zika) karşı in vitro aktivite gösteren antibakteriyel bir ilaç olup, kistik fibroz ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi kronik hava yolu hastalıklarının tedavisi için önerilmektedir (17, 18,19, 20).   SARSCoV-2 dahil koronavirüslere karşı in vitro aktivitesi hakkında bugüne kadar yeterli veri yoktur. Ayrıca immünomodülatör ve antienflamatuar etkileri de mevcut olmakta ancak bu etkilerin kesin mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir (21, 22).

Klorokin veya daha güvenli analogu hidroksiklorokin uygulanan Covid-19 hastalarında, tedaviye azitromisin dahil edilmesi ile etkin olabileceği düşünülerek klinik çalışma planlanmıştır. (NCT04322396). Bununla birlikte, başka bir pilot çalışmada bu kombinasyonla antiviral klerens veya klinik faydaları hakkında yeterli  kanıt bulunamamıştır. Hidroksiklorokin ile bu antibiyotik kombinasyonunun amacının çoğunlukla bakteriyel süperenfeksiyonun önlenmesi için olduğu görülmektedir (23).

Azitromisin, yaşlanan hücreleri seçici olarak öldüren bileşikler arasında (şu anda senolitik ilaçlar olarak adlandırılmaktadır) tanımlanmış olup, etkin olduğu kistik fibroz ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi hastalıklarının patolojisinde de hücre yaşlanmasının anahtar bir mekanizma olduğu öne sürülmektedir(20, 24, 25).

COVID-19 hastalığında, 1. günde p.o. 500 mg, daha sonra 2-5. Günlerde gündep.o. 250 mg olmak üzere 10 günlük hidroksiklorokin rejimi ile birlikte verilmiştir (23, 26,). COVID-19 olan hastalarda Hidroksiklorokin ve Azitromisin kombinasyonunun olası yararları hakkında herhangi bir sonuca varmadan önce ilave çalışmaların yapılması gerektiği belirtilmektedir (21, 23).  Ancak NIH,  COVID-19 Tedavi Yönergeleri Paneli’nde, klinik bir çalışma haricinde de, tedavi için hidroksiklorokin ve azitromisin kombinasyonunun kullanılmasını önermektedir(27).  Buna karşın IDSA ise, COVID-19’un tedavisi için kombine bir hidroksiklorokin ve azitromisin rejiminin sadece klinik çalışma bağlamında kullanılmasını tavsiye etmektedir(28). Hem Azitromisin hem de Hidroksiklorokin, QT uzamasına sebep olabildikleri için, her iki ilacın QT uzaması riski taşıyan hastalarda kullanılması veya aritmilerle ilişkili diğer ilaçların alınması düşünüdüğünde  dikkatli olunması önerilmektedir(29). Bu durumda hastaların, ilaca bağlı kardiyak etkiler dahil olmak üzere yan etki riskini en aza indirmek için tanısal test ve yakın izlem önerilmektedir (21).

 

Barisitinib,

Barisitinib, seçici ve geri dönüşümlü bir Janus kinaz 1 (JAK1) ve 2 (JAK2) inhibitörüdür. [Janus kinazlar tirozin protein kinaz familyasına aittir ve romatoid artrit gibi otoimmün bozukluklarda sıklıkla aşırı aktive olan proenflamatuar yol sinyalizasyonunda önemli bir rol oynar. Barisitinib, JAK1 / 2’nin etkilerini bloke ederek, proenflamatuar aracıların aktivasyonunu bozar (30, 31).

Bazı çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre, COVID 19’un tedavisinde Barisitinib kullanımını önerilmekteyse de, Baricitinib tedavisinin gizli enfeksiyonların yeniden aktivasyonu riskini oluşturduğu, geçirilmiş Tüberküloz ve Hepatit B’nin aktive olabileceği bildirilmektedir (30, 32, 33). Ayrıca,  Varicella Zoster, Herpes Simplex ve Epstein Barr Virüsü suşlarının yeniden aktivasyonuna yol açtığı ve COVID 19 hastalarının % 50’sinde ikincil enfeksiyonlar olduğunu bildirilmiştir(34, 35).

Baricitinib ile Halen COVID-19 hastalarında etkinliği veya güvenliği destekleyen yayınlanmış klinik araştırma yoktur.  Ancak COVID-19’lu bazı çalışmalar ile yatan hastalarda Barisitinib’in güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için planlanan açık etiketli çalışma (NCT04340232) ,ile diğer klinik çalışmalar, Barisitinib’i COVID-19’un tedavisi için bir antiviral ajan ile birlikte veya bunlar olmadan birlikte değerlendirmek üzere planlanmıştır. (NCT04346147, NCT04320277, NCT04345289, NCT04321993)(36, 37, 38, 39, 40).

 

Kolşisin,

Kolşisin gut tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir alkaloiddir (41). Gut hastalığı tedavisi dışında, kolşisin kalıtsal enflamatuar bir durum olan Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) alevlenmelerinin tedavisi için de onaylanmıştır. Kolşisin antienflamatuar ve immünomodülatör etkisi ile Proinflamatuar sitokinleri ve kemokinleri bastırarak COVID-19’un hiperinflamatuar durumunu (örn., Sitokin fırtınası) önleyebileceği belirtilmiştir (42). Deneysel olarak da, Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu / Akut Akciğer Hasarı ve NLRP3 inflamazom aktivasyonunun akciğer hasarının gelişiminde önemli bir rolünün olduğu gösterilmiş olması nedeniyle, Kolşisin’in  COVID-19 ile ilişkili olan  akciğer hasarını  azaltıcı etkisi  olabileceği düşünülmüştür (43, 44).

Yine Kolşisin’in etki mekanizması nedeniyle COVID-19 ile ilişkili miyokard hasarını sınırlama potansiyelinin olması da ,  ayrıca klinik çalışmalarda elde edilen ön sonuçlar çeşitli kardiyak durumlarda  umut verici olmuştur. (43, 45).

Covid -19 hastalarında Kolşisin ile randomize, açık etiketli, paralel klinik çalışmalar sadece standart tedaviye karşı kolşisin ile birlikte standart tedavinin sonuçlarını değerlendirmek üzere planlanmıştır. (örn. Mortalite, miyokard hasarı belirteçleri, klinik durum, mekanik ventilasyon ihtiyacı , yatış süresi gibi) NCT04326790, NCT04322565, NCT04328480, NCT04350320, NCT04355143, NCT04322682 (45,46,47) .

‘NCT04322682 protokolunda  kolşisin dozu, oral olarak 3 gün boyunca günde iki kez 0.5 mg kolşisin, daha sonra 27 gün boyunca günde bir kez 0.5 mg olarak uygulanmaktadır (45).

Onaylı  endikasyonlarda P-gp inhibitörleri veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan yada  böbrek / karaciğer yetmezliği olan hastalarda kolşisin kullanımı kontrendikedir ( 48).  Ayrıca da yapılan klinik çalışmalar henüz sonuçlanmadığı için Kolşisin’in COVID-19’un tedavisi için güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir (21).

 

Kortikosteroidler,

Güçlü anti-enflamatuar ve antifibrotik özellikleri nedeniyle kortikosteroidlerin, sitokin yanıtını ve pnömonide pulmoner infeksiyonu ve sepsisi durdurabileceği belirtilmiştir (49).

Kortikosteroidler aynı zamanda Sepsisin (COVID-19 ile enfeksiyonun olası komplikasyonu) neden olduğu düzensiz bağışıklık yanıtını iyileştirebileceği ve düşük olduğunda da kan basıncını artırabileceği belirtilmiştir (49).

Çin’deki COVID-19 salgınında kontrolsüz yapılan gözlem sonucuna göre, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) olan COVID-19 hastalarında metilprednizolonun yararlı olduğu bildirimiştir. (50).

Araştırma sonuçları, SARS, MERS ve influenza hastalarında kortikosteroid kullanımının sağkalıma yararları ve olası zararları (örneğin, gecikmiş viral klerens, avasküler nekroz, psikoz, diyabet) ile ilişkili olmadığını düşündürmekte olup WHO klinik araştırma dışında kortikosteroidlerin kullanımını önermemektedir. (51, 52).

Yakın zamandaki çok merkezli, randomize kontrollü bir çalışmada (DEXA-ARDS denemesi), hastanede yatan ve mekanik ventilasyon uygulanan orta ve şiddetli ARDS olan hastalarda, geleneksel bakım ile birlikte deksametazonun etkileri değerlendirilmiştir. Bu araştırmada protokola göre uygulanan doz,  ilk 5 gün günde bir kez iv 20 mg deksametazon  uygulaması, ardından 6-10. günlerde günde bir kez iv 10 mg şeklinde idi. Tek başına geleneksel tedaviye kıyasla elde edilen sonuçlara göre, mekanik ventilasyon süresinin ve toplam mortalitenin azaldığı (yani, 60- günlük sağ kalım) saptanmıştır. Daha sonra bu çalışmanın sonuçlarına dayanarak, COVID-19’a bağlı ARDS hastalarında deksametazon kullanımını spesifik olarak değerlendirmek için bir klinik çalışma (NCT04325061) başlatılmıştır (53, 54).

Çin’de kullanılan rutin uygulama 3-6 gün boyunca günde 40-80 mg IV metilprednizolon şeklinde idi. Bazı uzmanlar eşdeğer olan deksametazonun daha az mineralokortikoid aktiviteye sahip olması nedeniyle günde 7-15 mg, ortalama olarak günde 10 mg uygulanmasının ödem oluşmasını önleyeceğini belirtmektedirler. Ancak Sitokin fırtınasını önlemek  için daha yüksek dozlar önerilmektedir (53, 55).

NIH, CDC ve WHO şu anda mevcut bilgilere dayanarak COVID-19’lu hastalarda kortikosteroidlerin kullanımı için kılavuz yayınlamışlardır. Öneriler hastalığın ciddiyetine, endikasyonlarına ve altta yatan tıbbi koşullara göre yapılmasını ve değerlendirilmesi gerektiğini ayrıca da COVID-19’lu hastalarda kortikosteroid tedavisinin yararları ve risklerinin  kullanılmadan önce dikkatle tartılması gerektiği bildirilmektedir ( 52, 55, 56).

Kortikosteroidlerin genellikle erken veya hafif hastalığın tedavisinde kullanılmaması önerilmektedir. Çünkü ilaçların immunsupresif etkiyi ve patojenin klerensini azaltarak virusun etkisini artırabileceği belirtilmektedir (57). Mevcut yönergeler COVID-19 tedavisi için rutin olarak sistematik kortikosteroidlerin verilmemesi gerektiği şeklindedir (58).

 

 

COVID-19 İmmun Plazma,

 

Teorik olarak, nötralize edici antikor da dahil olmak üzere SARSCoV-2’ye karşı antikorlar içeren yani COVID-19 hastalığından iyileşen kişilerden elde edilen plazma COVID-19 enfeksiyonunu önlenmesi veya hastalarda viral yükün azaltılması ve tedavisi için kullanımı önerilmektedir (59, 60, 61).

2003-2005 yıllarındaki SARS hastalarında, hastalıktan iyileşen hastalardan elde edilen  plazmanın kullanımının bazı faydalar sağladığı rapor edilmiştir (örn. Daha kısa yatış süresi, azalmış mortalite gibi. Ancak, immun plazma tedavisini, semptomların başlamasından 14 gün sonra alan  SARS hastalığının seyri, daha geç alanlara göre daha iyi  sonuç verdiği tesbit edilmiştir (59, 60, 61, 62).

Çin’de COVID-19 hastalarında pilot çalışma olarak immun plazma uygulamasında: Ciddi COVID-19’u olan on yetişkine standart bakım ile tek bir COVID-19 immun plazması (1: 640 veya daha yüksek SARS-CoV-2 nötrleştirici antikor titreleri içeren) transfüzyonu yapılmıştır. 9 hastaya Umifenovir verilmiştir. Bazı hastalara da Ribavirin, Oseltamivir, Peramivir ve / veya Alfa İnterferon ve 6 hastaya da metilprednizolon verilmiştir. Semptomların başlamasından immun plazmanın transfüzyonuna kadar geçen süre 10-20 gün arasında değişiyordu. (ortalama 16.5 gün). Transfüzyondan sonraki 1-3 gün içinde COVID-19 semptomları (ateş, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı) iyileşmişi ve tüm hastaların göğüs BT’lerinde düzelme gösterdiği belirlenmiştir. Nötralize edici antikor titreleri transfüzyondan sonra 5 hastada artmış, ancak 4 hastada artmamış olarak saptanmıştır. Transfüzyondan önce, SARS-CoV-2 RNA için RT-PCR testleri 7 hastada pozitif ve 3 hastada negatifti; transfüzyondan sonra ise, SARSCoV-2 RNA,  2. günde 3 hastada, 3. günde 3 hastada ve 6. günde 1 hastada negatif olarak saptanmıştır (63).

Çin’de kontrolsüz olarak yapılan diğer bir vaka serisinde, Antiviral tedaviye rağmen viral yükleri yüksek olan ve mekanik ventilasyon gerektiren hızla ilerleyen şiddetli COVID-19 ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) olan beş yetişkin kritik hasta, 2 transfüzyon COVID-19 convalescent plazma (SARS-CoV içeren) verilmiştir.  Hastalara aynı zamanda  metilprednizolon tedavisi ve LPV / RTV, favipiravir, umifenovir darunavir ve / veya alfa yada 1beta  interferon  içeren çeşitli antiviral tedavile uygulanmıştır.  Hastalara immun plazma transfüzyonu hastaneye yatıştan 10-22 gün sonra uygulanmıştır. Transfüzyonları takiben, vücut sıcaklığı 4/5 gün içinde normale döndüğü belirlenmiş, 3 gün içinde  organ yetmezliği (SOFA) skorları tüm hastalarda iyileşti (12. günde ilk 2-10 skorlarından 1-4’e düştü), SARS- CoV-2 IgG, IgM ve nötralize edici antikorlar tüm hastalarda artmış ve viral yüklerin azalarak ve 12 gün içinde negatif hale geldiği saptanmıştır (59).

COVID 19 için immun plazma kullanılmasının kısıtlılıkları, iyileşen hastalardan alınacak  immun plazma için en uygun kriterlerin ve, hastalığın seyri sırasında bu tedaviyi almak için en uygun zaman ve uygun dozun (örn. Hacim, doz sayısı) belirlenmemiş olmasıdır. Örneğin plazmayı almanın en uygun zamanı, Plazmada SARS-CoV-2 antikorunun minimum titreleri, henüz netleşmemiştir.  Yine COVID-19 immun plazma tedavisi ile ilişkili diğer riskler (örneğin, diğer enfeksiyöz ajanların yanlışlıkla bulaşması, alerjik reaksiyonlar, trombotik komplikasyonlar, transfüzyonla ilişkili dolaşımın aşırı yüklenmesi, akut akciğer hasarı olabilir. Bu nedenlerle COVID-19 tedavisi için COVID-19 immun plazmanın etkinlik ve güvenirliğinin belirlenmemiş olduğu belirtilmektedir (59, 60, 61, 64).

İmmün plazma ile tedavinin uygun başlangıç zamanının semptomların başlamasından itibaren 7 gün içinde başlanması gerektiği ve  ancak tedavinin ilk  iki hafta içindeki uygulamanın etkili olduğunu  belirtilmektedir. İmmun plazmanın uygulanması, hastalığın başlangıcından 3 hafta sonraki  uygulamalarda da etkili görünmediği bildirilmektedir(59, 60, 61).

FDA, sağlık hizmeti sağlayıcılarına ve araştırmacılarına, araştırma konusu olacak olan COVID-19 immun plazmanın yönetimi ve uygulanması  ile ilgili önerilerin olduğu bir rehber yayınlamıştır. Bu rehber doküman, COVID-19 immun plazmaya erişim yolları, bu plazmayı almak için uygunluk kriterleri, bu plazmanın toplanması (verici uygunluğu ve nitelikleri dahil), ürün etiketleme ve kayıt tutma ile ilgili önerileri içermektedir.   Donör plazmasının, semptomların tamamen kaybolmasından en az 28 gün sonra veya semptomların kaybolmasından  en az 14 gün sonra ve COVID-19 için negatif sonuç (bir veya daha fazla nazofaringeal sürüntüye veya moleküler tanısal kan testine dayanarak) elde edilmesi gerektiği belirtilmektedir. 11COVID-19 İmmun plazma henüz FDA tarafından onaylanmadığından ABD’inde araştırma ürünü olarak düzenlenmiştir (64, 65).

Başka bir risk (bir hayvan modelinde varsayılmıştır), antikoru takiben pasif bağışıklama nedeniyle hastanın virüse karşı bağışıklık yanıtının olası bir azalması ile ilgilidir. Plazma ile uygulama, hastaları yeniden enfeksiyona daha duyarlı hale getirir. Bu olay açıkça dikkate alınmalı ve değerlendirilmelidir (66).

Tam bir IgA eksikliği olan hastalara immun plazma uygulanmasının mutlak kontrendikasyon olduğu belirlenmiştir. Bu nedenle plazma uygulamasının başlamasından önce IgA’nını ​​test edilmesi gerekmektedir (64).

COVID-19 immun plazma, erken bulguları olan bireyleri tedavi etmek ve maruz kalanlarda hastalığı önlemek için kullanılabileceği düşünülmektedir.  Bugünkü uygulamada, bazıları COVID-19 vakalarına maruz kalan hemşireler, doktorlar ve ilk müdahale ekipleri karantinaya alımakta ve bu da sağlık sisteminin çökmesini tehdit etmekte olduğu belirtilmektedir. İmmun plazmanın uygulandığı hastalarda SARS-CoV-2 enfeksiyonunun önleneceği öngörülmektedir. Bu kesinleşirse, immun plazma alan kişilerin karantina dönemlerinin olmayacağı aynı zamanda immun plazmanın evde COVID-19 hastalarına bakan aile üyeleri arasında hastalığı önlemek için de kullanılabileceği düşünülmektedir. Ancak bu konuda yapılacak araştırmaların hızlı bir şekilde farklı disiplin mensupları arasında koordinasyon sağlanarak acilen sonuca ulaşılması belirtilmektedir (67).

 

Epoprostenol (inhaled)

Epoprostenol, güçlü bir vazodilatör olan ve trombosit agregasyonunu inhibe eden bir prostaglandin türevidir. İnsan vasküler dokusunda prostaglandin endoperoksitlerden enzimatik olarak sentezlenir. Sodyum tuzu ayrıca primer pulmoner hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılmıştır (68, 69).

Seçici pulmoner vazodilatör; akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) yardımcı tedavisinde, COVID-19’un potansiyel bir komplikasyonunda yaralı olabileceği belirtilmiştir. İnhale epoprostenol, benzer etkinliği, daha düşük sistemik yan etki potansiyeli, daha düşük maliyet ve kolay kullanımı nedeniyle inhale nitrik okside bir alternatif olarak önerilmiştir (69, 70). Ancak özellikle COVID-19 hastalarında kullanımını değerlendiren bir çalışma olmadığı bu nedenle ek çalışmalara ihtiyaç olduğu bildirilmektedir (71, 72).

 

Nitric oxide (inhale),

Vazodilatör etkilidir. Selektif pulmoner vazodilatördür; Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsüne (SARS-CoV) karşı in vitro olarak antiviral aktivitesinin gösterilmiş olması ve SARS-CoV ve SARS-CoV-2 arasındaki genetik benzerlik nedeniyle de COVID19’un potansiyel bir komplikasyonu olan akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) yardımcı tedavisinde etkin olabileceğini düşündürmüştür (74, 75).  

2003 SARS-CoV salgını sırasında Çin’de yapılan küçük bir pilot çalışmada (Chen ve ark.), SARS olan YBÜ hastalarında inhale nitrik oksit ile tedavi, pulmoner hipertansiyonu, şiddetli hipoksiyi iyileştirdiği ve ventilasyon desteğinin süresini kısalttığını saptamışlardır (74).

COVID-19’un tedavisi veya önlenmesi için inhale nitrik oksidi değerlendiren klinik çalışmalar planlanmaktadır veya devam etmektedir (NCT04338828, NCT04305457, NCT04306393, NCT04312243), Mekanik olarak havalandırılan COVID-19 hastalarının tedavisi için Faz 2 klinik araştırma protokolünde uygulanan doz (NCT04306393): ilk 48 saat boyunca 80 ppm, ardından 40 ppm ve daha sonra kesilmesi şeklindedir (76).

ARDS tedavisi için terapötik kılavuzlarda, solunan nitrik oksidin konvansiyonel ventilasyon stratejilerine cevap vermeyen şiddetli hipoksemi hastalarında dikkate kullanılabileceğini belirtmekte; ancak rutin kullanım önerilmemektedir (77, 78).

20 Mart 2020’de, FDA, inhale nitrik oksit uygulamasının COVID-19’un tedavisi için kullanılmasına izin veren acil genişletilmiş erişim sağladığını açıklamıştır (79).

 

Ruksolitinib, 

Antineoplastik ilaçtır. Anti-enflamatuar JAK1 / 2 / TYK2 inhibitörü. Covid-19 için klinik değerlendirme sürecindedir. (mezenkimal kök hücre infüzyonu ile kombinasyon halinde) Ruksolitinib, kemik iliği kanserini, özellikle orta veya yüksek riskli miyelofibrozun  tedavisinde kullanılmaktadır. FDA 16 Kasım 2011’debu endikasyon için onaylamıştır (1, 80).

COVID-19  gibi viral enfeksiyonlardan kaynaklanan hiperinflamasyonun tedavisinde, İnterferon dahil olmak üzere JAK inhibitörlerinin  proenflamatuar sitokinleri inhibe etme özellikleri nedeniyle, COVID-19 hastalığında  kullanımları gündeme gelmiştir (81).

Kayıtlı fakat henüz başlamamış açık etiketli klinik çalışmalar (NCT04331665, NCT04334044, NCT04338958); Çin Klinik Araştırma Sicili’nde (ChiCTR2000029580, ChiCTR2000030170) kayıtlı küçük paralel grup veya kontrolsüz çalışmalar 3,6 VID-19 hastalığı olan çocuklar için de planlanmıştır (83,84,85).

NIH, COVID-19 Tedavi Yönergeleri Paneli, COVID19’un tedavisi için JAK inhibitörlerinin kullanılmasını önermemektedir. Çünkü JAK inhibitörlerinin immünosüpresif etkilerinin yarardan çok zarar getirmelerinin mümkün olduğunu belirtmektedir 8 Ayrıca Trombositopeni oluşturabilmeleri doz sınırlayıcı toksik etkidir (86).

 

Sarilumab,

İnterlökin-6 (IL-6) reseptörüne özgü rekombinant insan monoklonal antikorudur; ağır hasta hastalarda sitokin salım sendromu (CRS) ve pulmoner semptomlara karşı kullanılmaktadır (82, 87)).

Henüz Coronavirüs’e karşı etkinliği veya güvenliği destekleyen bilinen tamamlanmış ve yayınlanmış klinik araştırma mevcut olmayıp, bilim insanları, COVİD-19 hastalığının etkeni virusu tedavi edebilecek antiviral ilaçların yanı sıra akciğer iltihabını azaltmaya yardımcı olabilecek interlökin-6 (IL-6) reseptör inhibitörleri gibi konakçı hedeflerin değerlendirilmesi de dahil olmak üzere çeşitli alanlarda etkin ilaçların da kullanımını araştırmaktadırlar. COVID-19 hastalarında akciğer fonksiyonunun iyileştirilmesi, böylece ciddi solunum semptomlarının ilerlemesinin yavaşlatılması gerektiği düşünüldüğü için, IL-6 reseptörüne özgü bir antikor olan Sarilumab’ın, bu tedaviyle enflamatuar yanıtın modifikasyonunun COVID-19 hastalarına fayda sağlayıp sağlamadığını değerlendirmek üzere Faz 2/3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik araştırma yürütülmektedir (NCT04315298) (87,88).

Sarilumab ile tedavi edilen hastalarda, fırsatçı enfeksiyonların gelişebildiği belirlenmiştir. Enfeksiyon gelişen hastaların çoğu, metotreksat veya kortikosteroidler gibi eşlik eden immünosüpresanları kullandıkları saptanmış olup, aktif enfeksiyonu olan hastalarda Sarilumab kullanılmamalıdır. Varsa gizli enfeksiyon tedavisi Sarilumab kullanımından önce başlatılmalıdır (89).

Sarilumab kullanılmaması gereken hastalıklar (89):

– Akciğer veya akciğer dışı hastalık ile ortaya çıkabilecek aktif tüberküloz. Hastalar Sarilumab kullanımından önce ve tedavi sırasında gizli tüberküloz açısından test edilmelidir.

– Kandidiyaz ve pnömosistis gibi invaziv mantar enfeksiyonları.

– Fırsatçı patojenlere bağlı bakteriyel, viral ve diğer enfeksiyonlar.

Sarilumab tedavisi sırasında hastaları enfeksiyon belirtileri ve bulguları açısından yakından izlenmesi gerekmekte olup, ciddi bir enfeksiyon gelişirse enfeksiyon kontrol edilinceye kadar ilacın kesilmesi gerekmektedir.

Kan test sonuçları Absolute neutrophil count (ANC) <2.000 / mm3 ise, trombositler <150.000 / mm3 veya ALT veya AST üst limit>1.5 katı ise Sarilumab başlatılmaması gerektiği bildirilmiştir (90).

 

Sirolimus,

Sirolimus, Streptomyces hygroscopicus bakterileri tarafından üretilen mTOR inhibitörü bir makroliddir. Güçlü immünosüpresif ve antiproliferatif özelliklere sahiptir (1).  mTOR kompleksi 1 (mTORC1), koronavirüs dahil olmak üzere çeşitli virüslerin replikasyonunda rol oynar (91). Sirolimus, in vitro insan karaciğer hücrelerinin MERS-CoV enfeksiyonunu inhibe ettiği saptandığı için, SARS-CoV-2 enfeksiyonu içinde uygulanabileceği düşünülmüştür (1). Yapılan Açık etiketli, H1N1 pnömonisi doğrulanmış 38 hastada prospektif randomize bir klinik çalışmada, 14 gün boyunca kortikosteroidlerle birlikte günde 2 mg Sirolimus ile tedavi, elde edilen hasta sonuçları pozitif olarak saptanmıştır (örn. Mekanik ventilasyonun süresi kısalmıştır, hipoksi ve multiorgan fonksiyonu iyileşmiştir (92). Genellikle klinik uygulamalar, COVID-19’a özgü olmayan güncel verileri içerdiği için ek çalışmalar gerekmektedir.

COVID-19 hastalarında Sirolimus kullanımını değerlendirmek için randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma (NCT04341675) başlatılmıştır. Bu çalışmada uygulanan Sirolimus dozu 1. günde ağızdan 6 mg, ardından maksimum 14 günlük tedavi süresi boyunca veya hastaneden taburcu oluncaya kadar günde 2 mg olarak denenmektedir (93).

 

 

 

 

Tosilizumab,

Anti-romatizmal İlaç, İnterlökin-6 (IL-6) reseptörüne özgü rekombinant insan monoklonal antikordur.; ağır COVID-19 hastalarında Solunum desteğine rağmen makrofaj aktivasyonu sendromuna (MAS) bağlı sitokin fırtınası ve gelişen  hiperinflamatuvar yanıta karşı etkinliği nedeniyle kullanılmaktadır(94).

Tosilizumab, IL-6 reseptörüne yüksek afinite ile bağlanıp, SARS-CoV-2 virusunun IL-6 reseptörüne bağlanmasını önleyerek enflamatuar yanıtların hafifletilmesini sağlamaktadır (1).

Dünyanın çeşitli bölgelerinden rapor edilen COVID-19 hastalarında Tosilizumab kullanımı Çin’de yapılan şiddetli veya kritik COVID-19 enfeksiyonu olan 21 hastayı içeren, tek kollu bir çalışmanın ön verilerinde, yüksek ateş gösteren hastaların Tosilizumab aldıktan sonra birkaç gün içinde ateşte düşme ve oksijen ihtiyacının azaldığı saptanmıştır (95). Tosilizumab, başlangıçta IV infüzyon ile tek bir 400 mg lık doz olarak uygulanmıştır. Hastada ateşin devam etmesi üzerine 12 saat içinde tekrarlanmıştır. Araştırmada, İlk IV infüzyonunu 8 mg / kg olarak başlanması (maksimum doz 800 mg’a kadar) belirtiler kötüleşirse veya iyileşme olmazsa ek bir doz verilmesi önerilmektedir (96). Doz aşımı konusunda yeterli bilgi olmasada, doz aşımı olduğunda hastalarda nötropeni gelişebileceği bildirilmiştir (3, 97). Ayrıca Antiresorptif ve antianjiyojenik ilaçların bir komplikasyonu olan çenelerin ilaçla ilişkili osteonekrozu’nun (MRONJ) Tosilizumab ile de görülebileceği bildirilmiştir. Tirozin kinaz inhibitörlerinin, monoklonal antikorların, rapamisin inhibitörlerinin, radyofarmasötiklerin, seçici östrojen reseptör modülatörlerinin ve immünosüpresanların  MRONJ’a yol açabildiği bilinmektedir. 2018 yılında, osteoporozlu bir hastada, bisfosfonat kullanım öyküsü olmayan ve Romatoid Artrit tedavisi için Tosilizumab kullanılan bir hastada MRONJ tanımına uyan mandibula osteomiyeliti vakası tanımlanmıştır. Yine 2013 yılında da. osteoporoz için oral bifosfonatlar (20 aylık risedronat, 35 mg / hafta) ve Tosilizumab tedavisi gören bir hastada fulminan bir MRONJ vakası bildirilmiştir (98, 99).

Çin’de devam eden COVID-19’lu 188 hastada Tosilizumab’ın etkinliği ve güvenliği değerlendiren randomize, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmanın sonuçları henüz mevcut değildir (100).  Ayrıca Global olarak yürütülen randomize, plasebo kontrollü çalışmanın yanında (NCT04320615); birçok Çin ve Avrupa’daki COVID-19 hastalarında Tosilizumab kullanılarak planlanan veya başlatılan birçok klinik çalışma mevcuttur (96).

Tocilizumab’ın şiddetli COVID-19 klinik semptomları etkili bir şekilde iyileştireceği, bu nedenle, ciddi COVID-19 hastalarında etkili bir tedavi şekli olduğu bildirilmişse de kullanımını destekleyecek yayınlanmış verilerin sınırlı olduğu bildirilmektedir (101).

 

 

 

 

DİĞERLERİ

 

ACE Inhibitors, Angiotensin II Receptor Blockers (ARBs),

Renin– Anjiyotensin -Aldosteron Sistem İnhibitörleri olan ACE2 reseptör blokerleri,  , Viral spayk protein etkileşimi bölgesini bloke ederek SARS-CoV-2 enfeksiyonlarını iyileştirebilecekleri düşünülmektedir (1).

2005 yılında Şiddetli akut solunum sendromu (SARS) olan hastalarda yapılan bir gözlem sonucunda, SARS-koronavirüs (CoV) enfeksiyonunun, solunum yolu ile ilgili ve morbidite oluşturan önemli bir hastalığa yol açtığı gözlenmiş ve konakçı-patojen etkileşimleri incelenmiştir. Yapılan araştırma sonucunda ACE2 ekspresyonunun, solunum yolu epitelinde ve akciğer parankiminde, epitelyumun farklılaşması ile pozitif korelasyon gösterdiği bulunmuştur.  Çok az ACE2 reseptörü bulunan farklılaşmamış hücreler SARS-CoV ile zayıf şekilde enfekte olurken, daha fazla ACE2 reseptörü bulunan farklılaşmış hücrelerin kolayca enfekte olduğu gözlenmiştir (102)

Koronavirüs’lerinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE2) yoluyla hedef hücrelerine bağlandığı gösterilmiştir (103, 104). ACE inhibitörleri veya ARB’ler ile tedavi edilen hastalarda ACE2 ekspresyonunun artmasının da COVID-19 enfeksiyonlarını hızlandırdığı belirtilmiştir (103, 104). Bu nedenle ACE inhibitörleri veya ARB’ler akciğer hasarına karşı koruyucu bir etkiye sahip olabilir veya virüs bağlanması açısından da paradoksal bir etki gösterebilirler (103).

Normal bir yetişkin insan akciğerinde, ACE2 esas olarak viral bir rezervuar olarak işlev görebilen alveoler epitelyal tip II hücrelerde eksprese edilmektedir (105). Bu hücreler yüzey gerilimini azaltan ve böylece alveollerin çökmesini önleyen sürfaktan üretmeleri nedeniyle, akciğerlerin gaz değişim fonksiyonu için kritik öneme sahiptir (106). Bu hücrelerin zarar görmesi, COVID-19 hastalarında görülen ciddi akciğer hasarına yol açabileceği bilinmektedir. Ayrıca  ACE2’nin sadece akciğerler değil  kalp, böbrekler, kan damarları ve barsaklar dahil olmak üzere çoklu akciğer dışı dokularda da eksprese edildiği gösterilmiştir (108).

Yine bazı araştırmacılar virüsün hücreye penetrasyonunda ACE2 reseptörlerinin önemli rol oynaması nedeniyle, buna odaklanacak çalışmaların virüsün yayılımını engelleyeceğini ortaya atmışlardır (108). Bu viral reseptörün solubl versiyonunun ilaç olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Bunun için ACE2 reseptörünün immunoglobulin Fc domain (ACE2-Fc) ile füzyonu gerçekleştiğinde nötralizan antikor oluşumu ile immun sistemin kendini tamamen koruyabileceği ve enfeksiyon sırasında akciğerlerde azalmış ACE2 düzeyini destekleyerek akut solunum sıkıntısı patofizyolojisini üçüncü bir etki mekanizması ile doğrudan tedavi edebileceği öne sürülmüştür (108). Rekombinant ACE2 (rhACE2) kullanımı, RSV ve H5N1 enfeksiyonu sırasında ARDS tedavisinde kullanımını araştıran çeşitli çalışmalar da dahil olmak üzere akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) için bir tedavi şekli olarak vurgulanmaktadır. Ancak bu tedavi şeklinin klinik önemi ve in vivo ne ölçüde etkin olacağı belirsizdir. Sonuçta, ACE2-Fc tedavisinin spesifik yan etkilerini belirlemek için klinik çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmektedir(1).

Ayrıca farklı dokulardaki insan ACE2’nin ekspresyon seviyesi ile ekspresyon paterninin , SARS-CoV-2 enfeksiyonunun duyarlılığı, semptomları ve sonucu için önemli olabileceğini belirtmektedir. Ancak yakın zamanda yapılan tek hücreli bir RNA sekanslama (RNA-seq) analizi, Asyalı erkeklerin daha yüksek ACE2 ekspresyonuna sahip olabileceğini gösterdiği belirtilmiştir (109). Şu anda, karşılaştırma için Asyalı olmayan popülasyonlardan 2019-nCoV / SARS-CoV-2 enfeksiyonunun klinik raporları çok sınırlıdır. Münih’te yapılan bir çalışmada, hepsi ağır hastalık olmayan hafif klinik semptomlar gösteren dört Alman vakası bildirilmiştir (110). Bununla birlikte, ACE2 ekspresyonunun ve fonksiyonunun farklı popülasyonlardaki genetik temeli hala bilinmemektedir.

Deneysel araştırmalarda ACE inhibitörleri ve ARB’lerin viral pnömonilerde akciğer hasarını azalttığı da gösterilmiş olması ve bu bulgunun söz konusu ilaçların COVID-19’da yararlı olabileceğinin  belirtilmesi, COVİD-19 hastalığı olanlarda kullanımı düşüncesini ortaya atmışsa da, mevcut  bilgiler ışığında yararı ve zararını gösteren kesin bir kanıt olmadığı için; ACE inhibitörü ve ARB’lerin yararı olacağı düşüncesiyle COVID-19 tedavisine eklenmemesi ama iskemik kalp hastalığı, hipertansiyon, kalp yetersizliği nedeniyle bu ilaçları kullanmakta olan hastaların tedavilerine devam edilmesi önerilmektedir( 111, 112)

Yine  Kardiyovasküler hastalığı olan hastaların ciddi COVID-19 enfeksiyonları riski altında olmaları nedeniyle  Amerikan Kalp Derneği (AHA), Amerikan Kardiyoloji Koleji (ACC), Amerika Kalp Yetersizliği Derneği (HFSA), Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) antagonistleriyle tedavinin devam etmesi gerektiğini belirtmektedirler,  hastalıkları nedeniyle riskli hastalarda (örn. Kalp yetmezliği hastaları, daha önce miyokard enfarktüsü olan hastalar) RAAS inhibitörlerinin aniden kesilmesi klinik dengesizliğe ve olumsuz sağlık sonuçlarına yol açabileceği belirtilmektedir. (111, 112). Ayrıca NIH, COVID-19 Ancak klinik çalışma haricinde COVID-19 tedavisi için ACE inhibitörlerinin veya ARB’lerin tedavi amacıyla kullanılmasını önermemektedir (113).

 

Antikoagulanlar (low molecular weight heparin [LMWH], unfractionated heparin [UFH]),  

Şiddetli COVID-19 olan hastalarda İlerleyici solunum yetmezliği, akut solunum sıkıntısı sendromu [ARDS] ve ölümle sonuçlanan bulgulara pıhtılaşma anormalliklerinin de katkıda bulunduğu gözlenmiş ve Çinde Wuhan’da koagulopati gelişen hastalarda ölümlerin daha sık izlendiği belirtilmiştir (114,115).   Bu hastalarda gözlenen pıhtılaşma anormallikleri arasında protrombotik intravasküler pıhtılaşma (DIC), venöz tromboembolizm, yüksek Ddimer düzeyi,  yüksek fibrinojen düzeyleri, mikrovasküler ve makrovasküler tromboz bulunduğu saptanmıştır(114,115, 116).

Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği (ISTH) ve Amerikan Hematoloji Derneği (ASH), Yoğun bakım‘da olmayan hastalar da dahil olmak üzere hastaneye yatırılan tüm COVID19 hastalarına kontrendike olmadıkça profilaktik doz LMWH almasını önermektedir (örn. Aktif kanama, trombosit sayısı <25 × 109 / L, 0.5 g / Lt 4, 5’ten az fibrinojen gibi)  Anormal PT veya aPTT, farmakolojik profilaksi için bir kontrendikasyon  olmadığı belirtilmektedir.

Tromboprofilaksi için UFH ya da LMWH uygulanma tercihi kurumsal seçim olarak önerilmektedir. Bununla birlikte, COVID-19’lu kritik hastalarda terapötik antikoagülan tedavinin (LMWH yerine UFH tercihiyle) düşünülmesi de önerilebilmektedir. Gerekçe olarak da bu hastalarda ilerleyici organ disfonksiyonu ile ilişkili ciddi bir pıhtılaşma durumu oluşacağını bu nedenle agresif bir tedavi gerektiğini belirtmektedirler. Tüm hastalarda venöz tromboemboli riski ve antikoagülan tedavi gerekliliklerinin bireysel olarak değerlendirilmesi gerektiği bildirilmiştir (117, 118, 119).

COVID-19 da ​​ ilk başlarda koagülopati bulguları, belirgin D-dimer ve fibrin / fibrinojen yıkım ürünlerinin yükselmesi şeklinde ortaya çıkarken, protrombin zamanı, kısmi tromboplastin zamanı ve trombosit sayımlarındaki anormalliklerin nispeten nadir olduğu belirtilmektedir. COVİD 19 hastalarına D-dimer ve fibrinojen seviyelerinin ölçümü de dahil olmak üzere pıhtılaşma testi taraması önerilmektedir. Hastalar tromboz gelişimi açısından yakından izlenmesi gerektiği bildirilmektedir (120).

 

Ambroksol,

Ambroksol, Tip II pnömositlerle sürfaktanın sentezini ve salınmasını uyarır.ve  mukolitik  etkilidir. (1).

Her türlü trakeobronşit, bronşit pnömokonyozlu amfizem, kronik inflamatuar akciğer hastalıkları, bronşektazi, ve  bronşitin akut alevlenmesi sırasında uygun antibiyotik ile birlikte destekleyici olarak kullanılmaktadır. Ambroksol, çeşitli akciğer koşullarında pulmoner tıkanıklıkla mücadele etme potansiyeline sahip onaylı bir mukolitiktir. (1)

İlk kez Wuhan’da tanımlanan şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2’nin (SARS ‐ CoV ‐ 2) neden olduğu hastalıkta mukolitik olarak kullanılmıştır (121, 122). Ayrıca CORONA  hastalığının hafif, orta ve şiddetli türlerinde kullanımı önerilmektedir (123).

Haziran 2011’de, FDA tarafından Gaucher hastalığının tedavisi için ambroksol için Yetim İlaç olarak tanımlanmıştır (124).

Temmuz 2018’de EMA, ambroksol hidroklorürün amyotrophic lateral sclerosis hastalığında kullanılması için yetim ilaç olarak tanımlanmıştır (125).

 

 

Immune Globulin (IGIV, IVIG, γ-globulin,

İmmün globulin (IGIV, IVIG, p-globulin) toplanmış plazmadan üretilir; yetişkin insan kanında normal olarak bulunan birçok antikor içerir; primer humoral immün yetmezliği olan, yeterli IgG antikoru üretemeyen hastalarda replasman tedavisi için ve ayrıca diğer bireylerdeki bazı viral enfeksiyonlara pasif bağışıklık sağlamak için kullanılır (21).

İmmun Globulin, enfeksiyonlara karşı bağışıklık yanıtlarını modüle edebilir (126) Ticari olarak temin edilebilen immün globulin preparatları (IGIV, IVIG, γglobulin) önceden dolaşan bazı koronavirüslere karşı antikorlar içerebilir; Bununla birlikte, verici plazma toplanma süresine bağlı olarak, bu tür preparatlar SARS-CoV-2’ye karşı antikor içeremez (127) .

IGIV, SARS tedavisi için kullanılmışsa da hastalık evresindeki farklılıklar ve diğer tedavilerin etkisi nedeniyle bu tür hastalarda yararı netleşmemiştir (128, 129).

Çin’de COVID-19 klinik araştırması ciddi COVID-19 tedavisi için standart bakım ile IGIV’ün etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için başlatılan açık etiketli randomize çalışma oluşturulmuştur (NCT04261426) (130 ). 

 

İvermektin,

İvermektin antihelmintik bir ilaçtır. Bazı insan ve hayvan virüslerine karşı in vitro aktivite gösterdiği belirlenmiştir. Yüksek konsantrasyonda enfekte Vero-hSLAM hücrelerinde SARS-CoV-2’ye karşı in vitro replikasyonunun inhibe ettiği saptandığı içn Corona da etkin olabileceği düşünülmüştür (131). Ancak, COVID-19 tedavisinde etkinlik veya güvenlilik ile ilgili şu anda bilinen hiçbir yayınlanmış veri mevcut değildir (21). Paraziter enfeksiyonların tedavisi için önerilen güvenli dozajlarla elde edilen ivermektin plazma konsantrasyonları, SARS-CoV-2’nin in vitro inhibisyonu ile ilişkili konsantrasyonlardan önemli ölçüde daha düşük olduğu belirtilmiştir (132).

 

Nonsteroid Antienflamatuar İlaçlar ve Asetaminofen Kullanımı,

Non Steroid Antienflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) en yaygın kullanılan ilaçlarlardır. Seçici olmayan NSAID’ler, (ibuprofen, aspirin (asetilsalisilat), diklofenak ve naproksen gibi) siklooksijenaz (COX) enzimini ve ayrıca seçici olanlar (selekoksib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib ve valecoxib ve valecoxib gibi) COX2 enzimlerini inhibe ederler.

İnsan patojenik koronavirüsleri (SARS-CoV ve SARS-CoV-2), akciğer, bağırsak, böbrek ve epitel hücreleri tarafından eksprese edilen anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE2) yoluyla hedef hücrelerine bağlanarak etkilerini gösterdikleri belirtilmektedir (133). ACE inhibitörleri ve anjiyotensin II tip-I reseptör blokerleri (ARB’ler) ile tedavi edilen tip 1 veya tip 2 diyabetli hastalarda ve hipertansiyonda ACE2 ekspresyonunun da önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda ACE2’nin, tiazolidindionlar ve ibuprofen ile de arttırılabildiği belirtilmiş, bu nedenle ACE2 uyarıcı ilaçlarla diyabet ve hipertansiyon tedavisinin ciddi ve ölümcül COVID-19 gelişme riskini artırabileceği bildirilmiştir (134). Bu nedenle NSAID’lerin, COVID-19. dahil akut viral solunum yolu enfeksiyonu olan hastalarda kullanıldığında yan etkilerin armasına yol açabileceği endişeleri ortaya çıkmıştır (135).

Ancak halihazırda mevcut durumda NSAİİ kullanımının desteklenmesi ya da tümüyle yasaklanmasını gerektirecek yeterli veri mevcut değildir. Şüpheli durumlar için asetaminofen analjezik ve antipiretik olarak tercih edilmelidir. Ancak romatizmal hastalıklar ve kanser gibi NSAİİ kullanılmasının gerektiği durumlarda gastrointestinal kanama ve böbrek hasarı gibi kontrendike durumlar yoksa etkili en düşük dozun kullanılabileceği belirtilmektedir (136).

WHO, NSAID’lerin , COVID-19 hastalarında ciddi advers olaylara, akut sağlık hizmetlerinin kullanımına, uzun süreli sağkalıma veya yaşam kalitesine dair bir kanıt olmadığını belirtmektedir (137).

Akut viral solunum yolu enfeksiyonları veya solunum yolu virüslerinin neden olduğu durumlar ile ilgili yapılmış 73 araştırmanın dahil edildiği bir değerlendirme sonucunda, (28 araştırma yetişkinleri, 46 araştırma çocukları,1 araştırma çocuk ve yetişkini kapsamakta) yetişkinler ve çocuklar arasında mortalite konusunda yeterli kanıt olmadığı gösterilmiştir. Ancak tüm çalışmaların hiçbiri spesifik olarak COVID-19, SARS veya MERS ile ilgili değildi ( 138).

(Daha genel olarak akut solunum yolu enfeksiyonlarında NSAID’lerin kullanımının olumsuz etkilerine ait raporlar, ateş / ağrı için parasetamolün tercihli olarak kullanılmasına yönelik önerilere yol açmıştır. NSAID’lerin kullanımının COVID-19 hastalığına neden olma veya hastalığın bulgularını daha şiddetlendirmeye yol açtığına dair bilimsel  bir kanıt bulunmadığı belirtilmektedir. Yine de semptomları kontrol etmek için etkili en küçük NSAID dozunun kullanılması önerilmektedir (139,140).

 

Niklozamid,

Geniş spektrumlu antiviral etkinliği olan antihelmintik bir ilaçtır. İn vitro olarak ZIKV, HCV ve insan adenovirüsü SARS-CoV ve MERS-CoV’u etkilemektedir (141, 142). COVID-19 tedavisinde etkinliği veya güvenliği ile ilgili bilinen hiçbir yayınlanmış klinik araştırma verisi yoktur (21).  Niklosamidin, antiviral bir ajan olarak kapsamlı klinik gelişimini engelleyebilecek faktörler,  emilim ve oral biyoyararlanımın az olmasının yanı sıra suda çözünürlüğünün sınırlı olması ve sitotoksisitesidir (143).

 

Nitazoksanid,

Antiprotozoal bir ilaçtır. Aynı zamanda Nitazoksanit ayrıca interferon alfa ve interferon beta üretimini güçlendirdiği bilinmektedir ve daha önce MERS-CoV ve diğer koronavirüslere karşı bir in vitro aktivite sergilediği gösterilmiştir (144). Dahası, nitazoksanit  gün boyunca günde iki kez 600 mg olarak verildiğinde, hafif yan etkileri  olan akut komplikasyonsuz influenza hastalarında semptomların süresini azalttığı kanıtlanmıştır (145).

COVID-19 tedavisinde etkinlik veya güvenlilik ile ilgili şu anda bilinen hiçbir yayınlanmış klinik araştırma verisi mevcut değildir (21).

Akut komplikasyonsuz, 624 sağlıklı yetişkin ve ergen influenza hastalarını kapsayan randomize, plasebo kontrollü bir faz 2b / 3 nitazoksanit ile tedavi çalışmasında,  semptomların süresini yaklaşık 1 gün azalttığı belirlenmiştir (146).

Ayrıca huzurevinde kalan yaşlılarda maruziyet sonrası COVİD-19’ a ve diğer viral solunum yolu hastalıklarında Nitazoksanit’in etkililiği ve güvenliğini değerlendirmek için randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma (NCT04343248) başlatılmıştır. Bu klinik araştırmada kullanılan doz6 hafta boyunca günde iki kez p.o. 600 mg dır (147).

 

Doku Plazminojen Aktivatörü (t-PA; alteplase),

Trombolitik etkilidir. COVİD-19 hastalarında gözlenen pıhtılaşma anormallikleri arasında Dissemine İntravasküler Koagülasyon  (DIC), Venöz Tromboembolizm, Yüksek D-dimer seviyeleri, Yüksek Fibrinojen seviyeleri, Mikrovasküler Tromboz ve Pulmoner damarlarda tıkanıklıklar; t-PA’nın kullanım endikasyonlarını oluşturmaktadır (148, 149).

t-PA, COVID-19 hastaları için mekanik ventilasyon veya ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) uygulanamadığında respiratuvar distress sendromunu düzeltmek üzere kurtarma tedavisi olarak önerilmiştir. 1 Bununla birlikte, şu anda bu tür uygulamalar için ya da ARDS hastalarında fibrinolitik ajanların kullanımı ile ilgili klinik deneyimin yeterli olmadığı bildirilmektedir (150).

Amerikan Hematoloji Derneği, koagülopatili COVID-19 hastalarında altta yatan patolojinin tedavisinin çok önemli olduğunu, destekleyici bakımının ve hastalığın tedavisinin bireyselleştirilmesini ayrıca da, kanama için standart risk faktörlerinin göz önünde bulundurulmasının gerektiğini belirtmektedir (151).

AŞILAR : 

 

ChAdOx1 nCoV-19,

Oxford Üniversitesi araştırmacıları Oxford’daki insan gönüllülerde COVID-19 aşısını test etmeye başlamıştır. Denemeye yaklaşık 1.110 kişi katılacak, yarısı aşı ve diğer yarısı (kontrol grubu) yaygın olarak bulunan bir menenjit aşısı olacak şeklinde planlanmıştır. Aşı  ChAdOx1 viral vektörü olup Üniversitede geliştirilmiştir (152). Aşının güvenliği, etkinliği ve immünojenisitesini araştırmak için bir faz 1 / 2 tek kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma, Mart 2020’de Mayıs 2021’de beklenen bir tamamlanma tarihi ile başlamıştır. 18 ila 55,2 yaşları arasındaki sağlıklı yetişkin gönüllülere aşı kas içinden yapılacaktır (153).

 

Corona 19 hastalığının dünya genelinde yayılma hızı düşüyormuş gibi görülsede halen her gün binlerce insan virüse yakalanmaya devam etmektedir. Ayrıca bilim insanları da salgını oluşturan virüsün oluşturduğu hastalığı tedavi için ilaç, önleyici olarak da aşı geliştirmeye çalışmaktadırlar.

Ancak ilaç araştırmaları çoğunlukla koronovirus tedavilerinde daha önce kullanılmış ilaçları kapsamaktadır. Bu güne kadar COVID-19’u önlemek veya tedavi etmek için ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından şu anda onaylanmış hiçbir ilaç yoktur. Mevcut klinik yönetim, enfeksiyon önleme ve kontrol önlemlerini ve belirtildiğinde ek oksijen ve mekanik ventilatör desteği dahil destekleyici bakımı içerir. 1 Mayıs 2020 de ABD Gıda ve İlaç İdaresi, şiddetli hastalığı olan yetişkinlerde ve çocuklarda şüpheli veya laboratuvar onaylı COVID-19 tedavisi için araştırma amaçlı antiviral ilaç Remdesivir için acil kullanım izni vermiştir (154).

EMA ise henüz hiçbir ilacın COVID-19’un tedavisinde etkinlik göstermediğini belirtmektedir. EMA’nın COVID-19 müdahale ekibi potansiyel tedavilerin daha iyi anlaşılmasını sağlayan 40 civarında terapötik ilacın geliştiricisi ile temas halindedir. Hastalığa karşı güvenliklerini ve etkinliklerini değerlendirmek için klinik araştırmalara tabi tutulan COVID-19 için potansiyel tedaviler arasında kabul edilenler ( 155);

  • Remdesivir (araştırma)
  • Lopinavir / ritonavir (şu anda bir anti-HIV ilacı olarak yetkilendirilmiştir)
  • Klorokin ve Hidroksiklorokin (şu anda ulusal düzeyde sıtmaya ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklara karşı tedavi olarak yetkilendirilmiştir)
  • Sistemik interferonlar ve özellikle interferon beta (şu anda multipl skleroz gibi hastalıkları tedavi etmeye yetkilidir)
  • Bağışıklık sisteminin bileşenlerine karşı aktiviteye sahip monoklonal antikorlar

Dünya Sağlık Örgütü (WHO), en umut verici dört ilacın (remdesivir, klorokin ve hidroksiklorokin, ritonavir/lopinavir, ritonavir/lopinavir ve interferon-beta) koronavirüs tedavisi için küresel denemesini başlatmıştır (156).

Bu çalışmalar hem yeni ilaçları hem de koronavirüs tedavilerinde daha önceden kullanılmış ilaçları da kapsıyor. Umut vadeden birçok ilaç kısa süre önce hastalarda denenmeye başlanmıştır.

Ayrıca İlaç kombinasyonlarının da daha az toksisite ile daha fazla etkinlik sunması nedeniyle ayrıca daha önce insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ve H1N1 grip virüsü gibi çeşitli diğer antiviral tedavilerde gösterilmiş olması nedeniyle, COVID-19 hastaları içinde klinik etkinliği artırabilir ve toksisiteyi azaltabilir. COVID-19’un tedavisinde etkili olabilecek üç potansiyel ilaç kombinasyonu tartışılmaktadır. Bunlar:

Sirolimus (hem antifungal hem de antineoplastik özelliklere sahip bir mTOR inhibitörü) ile Daktinomisin (kanser tedavilerinde kullanılan bir RNA sentez inhibitörü)

Merkaptopurin (papain benzeri proteazı hedefleyen seçici bir SARS-CoV ve MERS-CoV inhibitörü) ile melatonin (ACE2 ekspresyonunu dolaylı olarak düzenleyen bir biyojenik amin)

Toremifen (metastatik meme kanseri tedavisinde kullanılan steroid olmayan seçici östrojen reseptör modülatörü) ile Emodin (antiviral etkilere sahip olduğu bildirilen bir antrakinon)

Ancak bu tedavileri doğrulamak için klinik öncesi ve klinik çalışmalar gereklidir. Bununla birlikte, bu çalışmalar klinik öncesi testler ve klinik sonuçlar arasındaki translasyonel boşluğu en aza indirebilecek bir yaklaşım sunmaktadır.

Önümüzdeki birkaç ay içinde klinik öncesi modellerde ve klinik uygulamalarla etkili olduğu tahmin edilen yeniden kullanılabilir ilaçları ve ilaç kombinasyonlarını test etmek için diğer sağlık sistemleri ve ulusal / uluslararası araştırmacılarla işbirliği yapılması umulmaktadır. Son olarak, hızlı COVID-19 salgını ile mücadelede büyük veri paylaşımı ve araştırma işbirliğinin şart olduğu vurgulanmaktadır (157).

KAYNAKLAR:

 

  1. Faccenda E, Armstrong JF, Davenport AP, Harding SD, Pawson AJ, Southan C & Davies JA. ([date retrieved]). Coronavirus Information. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology. Last updated: 23rd April 2020.Retrieved from https://www.guidetopharmacology.org/coronavius.jsp

 

  1. Sobi to initiate a clinical study to evaluate whether anakinra and emapalumab may relieve complications associated with severe COVID-19 disease [press release]. Stockholm, Sweden; Swedish Orphan Biovitrum AB (publ): March 18, 2020. https://www.sobi.com/sites/default/files/pr/202003183346-1.pdf. Accessed 2020 Mar 30.

 

  1. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al.  COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.  2020 Mar 16: pii: S0140- 6736(20)30628-0 [Epub ahead of print]. PMID 32192578 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.

 

  1. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med 2016; 44: 275–81)

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 22. Available at http://www.clinicaltrials.gov.

 

  1. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. From NIH website (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/). Accessed 2020 Apr 22.

 

  1. FDA approved products: Extravia (interferon beta-1b) subcutaneous injectionl…

 

  1. Hegen H, Auer M, Deisenhammer F: Pharmacokinetic considerations in the treatment of multiple sclerosis with interferon-beta. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(12):1803-19. doi: 10.1517/17425255.2015.1094055. Epub 2015 Sep 30.

 

 

 

 

  1. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, Alzahrani A, Salah F, Alsulami A, Bawayan MF, Vaidya D, Perl TM, Sood G: Treatment outcomes for patients with Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the Kingdom of Saudi Arabia. BMC Infect Dis. 2016 Apr 21;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4

 

  1. WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments By Kai Kupferschmidt, Jon Cohen Mar. 22, 2020 ,

 

  1. Hemilä H, Louhiala P. Vitamin C for preventing and treating pneumonia. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8:CD005532. DOI: 10.1002/14651858.CD005532.pub3. PMID: 23925826.

 

  1. Kashiouris MG, L’Heureux M, Cable CA et al. The emerging role of vitamin C as a treatment for sepsis. Nutrients. 2020; 12 pii: E292. DOI: 10.3390/nu12020292. PMID: 31978969.

 

  1. Erol A. High-dose intravenous vitamin C treatment for COVID-19 (a mechanistic approach). Preprint 2020 Feb. (https://www.researchgate.net/publication/339511104). DOI: 10.31219/osf.io/ p7ex8.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Mar 31. (https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-

 

  1. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD et al. Effect of vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: The CITRIS-ALI randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322:1261-1270.

DOI: 10.1001/jama.2019.11825. PMID: 31573637.

 

  1. Arabi YM, Fowler R, Hayden FG. Critical care management of adults with community-acquired severe respiratory viral infection. Intensive Care Med. 2020; 46:315-28. DOI: 10.1007/s00134020-05943-5. PMID: 32040667.

 

  1. Tran DH, Sugamata R, Hirose T et al. Azithromycin, a 15-membered macrolide antibiotic, inhibits influenza A (H1N1)pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process. J Antibiot (Tokyo). 2019; 72:759-768. (PubMed 31300721) (DOI 10.1038/s41429-019-0204-x)

 

 

 

 

  1. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T et al. Azithromycin inhibits the replication of Zika virus. J Antivirals Antiretrovirals. 2018; 10:6-11

 

  1. Principi, N.; Blasi, F.; Esposito, S. Azithromycin use in patients with cystic fibrosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2015, 34, 1071–1079.

 

  1. Menzel,M.;Akbarshahi,H.;Bjermer,L.;Uller,L.Azithromycin induces anti-viral effects in cultured bronchial epithelial cells from COPD patients. Sci. Rep. 2016, 6, 28698.

 

  1. AHFS Drug Information, Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/29/2020, https://www.ahfscdi.com/login

 

  1. Lee N, Wong CK, Chan MCW et al. Anti-inflammatory effects of adjunctive macrolide treatment in adults hospitalized with influenza: A randomized controlled trial. Antiviral Res. 2017; 144:4856. (PubMed 28535933) (DOI 10.1016/j.antiviral.2017.05.008)

 

  1. Molina, J.M.; Delaugerre, C.; Goff, J.L.; Mela-Lima, B.; Ponscarme, D.; Goldwirt, L.; de Castro, N. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine Mal. Infect. 2020. doi: 10.1016/j.medmal.2020.03.006.

 

  1. Ozsvari, B.; Nuttall, J.R.; Sotgia, F.; Lisanti, M.P. Azithromycin and Roxithromycin define a new family of “senolytic” drugs that target senescent human fibroblasts. Aging (Albany. NY). 2018, 10, 3294–3307.

 

  1. Bezzerri, V.; Piacenza, F.; Caporelli, N.; Malavolta, M.; Provinciali, M.; Cipolli, M. Is cellular senescence involved in cystic fibrosis? Respir. Res. 2019, 20, 32

 

  1. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Preprint. https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-IHU-2-1.pdf?fbclid=IwAR0-uBG8W7rsx0YxGUfILvwl-.

 

  1. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. From NIH website. Accessed 2020 Apr 21. Available at https:// covid19treatmentguidelines.nih.gov/.

 

 

  1. Infectious Diseases Society of America. IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. From IDSA website. Accessed 2020 Apr 22. Available at https:// idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/.

 

  1. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Friedman PA et al. Urgent guidance for navigating and circumventing the QTc prolonging and torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for COVID19. Mayo Clin Proc. Preprint. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.03.024

 

  1. Richardson P, Griffin I, Tucker C et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020;395:e30-e31. PubMed: 32032529 DOI: 10.1016/S0140-6736 (20)30304-4.

 

  1. Ceribelli A, Motta F, De Santis M et al. Recommendations for coronavirus infection in rheumatic diseases treated with biologic therapy. J Autoimmun. 2020;109:102442.

 

  1. Stebbing J., Phelan A., Griffin I., Tucker C., Oechsle O., Smith D. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. The Lancet Infectious Diseases February 27, 2020 https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30132-8

 

  1. Mehta S.K., Crucian B., Pierson D.L., Sams C., Stowe R.P. Monitoring immune system function and reactivation of latent viruses in the Artificial Gravity Pilot Study. J Gravit Physiol. 2007 Jul;14(1):21–25

 

  1. Zhou F., Yu T., Du R., Fan G., Liu Y., Liu Z. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020 March 11, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3

 

  1. Harigai M., Winthrop K., Takeuchi T., Hsieh T., Chen Y., Smolen J. Evaluation of hepatitis B virus in clinical trials of baricitinib in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2020 Feb;6(1). pii: e001095. doi: 10.1136/rmdopen-2019-001095.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340232?term= NCT04340232&draw=2&rank=1

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346147?term= NCT04346147&draw=2&rank=1

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277?term= NCT04320277&draw=2&rank=1

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04345289?term= NCT04345289&draw=2&rank=1

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04321993?term= NCT04321993&draw=2&rank=1

 

  1. Slobodnick A, Shah B, Krasnokutsky S et al. Update on colchicine, 2017. Rheumatology (Oxford). 2018; 57:i4-i11. PMID: 29272515. DOI: 10.1093/rheumatology/kex453

 

  1. Antonio V and Francesco F, et al. (2020). Cytokine storm and colchicine potential role fighting SARS-CoV-2 pneumonia. Italian Journal of Medicine. 10.4081/itjm.2020.1284.

 

  1. Grailer JJ, Canning BA, Kalbitz M et al. Critical role for the NLRP3 inflammasome during acute lung injury. J Immunol. 2014; 192:5974-83. PMID: 24795455. DOI: 10.4049/jimmunol.1400368.

 

  1. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena C, Jimenez-Guardeño JM et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus E protein transports calcium ions and activates the NLRP3 inflammasome. Virology. 2015; 485:330-9. PMID: 26331680. DOI: 10.1016/j.virol.2015.08.010.

 

  1. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G et al. The GReek study in the Effects of Colchicine in COvid-19 complications prevention (GRECCO-19 study): rationale and study design. Hellenic J Cardiol. 2020: . PMID: 32251729. DOI: 10.1016/j.hjc.2020.03.002

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA) (COVID-19). Accessed 2020 Apr 20. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04322682.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 20. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=colchicine&cntry=&state=&city=&dist=.

 

  1. Takeda Pharmaceuticals. Colcrys® (colchicine) tablets prescribing information. Deerfield, IL; 2015 Dec.

 

  1. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L, et al. Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ. 2018; 362:1-8. DOI: 10.1136/bmj.k3284. PMID: 30097460.

 

  1. Wang Y, Jiang W, He Q et al. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. medRxiv. 2020.03.06.20032342; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.06.20032342.
  2. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. Epub 2006/09/14. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343. PubMed PMID: 16968120; PMCID: PMC1564166

 

  1. World Health Organization. Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected. Interim guidance. 2020 Mar 13. From WHO website. Accessed 2020 Mar 19. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected.

 

  1. Villar J, Ferrando C, Martínez D et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8 :26776. PMID: 32043986 DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5

 

  1. S. National Library of Medicine. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with ARDS caused by COVID-19 (DEXA-COVID19). ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 16. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04325061.

 

  1. Farkas J. Internet Book of Critical Care. From EMCrit Project website. Accessed 2020 Apr 14. https://emcrit.org/ibcc/COVID19/.

 

  1. Shang L, Zhao J, Hu Y, et al. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020; 395:683-684. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32122468

 

  1. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-CoV lung injury. Lancet. 2020: 395:473-5. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. PMID: 32043983

 

  1. Clark DR, Jonathan EM, JKB. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; published online Feb 7. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

 

  1. Bloch EM, Bailey JA, Tobian AAR. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020. Epub. (https://doi.org/10.1172/JCI138745). PMID: 32254064 DOI: 10.1172/JCI138745.

 

  1. Tiberghien P, de Lambalarie X, Morel P et al. Collecting and evaluating convalescent plasma for COVID-19 treatment: why and how. VOX. 2020. Epub. DOI: 10.1111/vox.12926.

 

  1. Roback JD, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19: possibilities and challenges. Editorial. JAMA. 2020; Mar 27. Epub. PMID: 32219429 DOI: 10.1001/jama.2020.4940.

 

  1. Mair-Jenkins J, Saavedra-Compos M, Baillie JK et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015; 211:80-90. PMID: 25030060 DOI: 10.1093/infdis/jiu396

 

  1. Duan K, Liu B, Li C et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Apr 6. Epub. (https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/ pnas.2004168117). PMID: 32253318 DOI: 10.1073/pnas.2004168117

 

  1. US Department of Health and Human Service, Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research. Investigational COVID-19 convalescent plasma guidance for industry. April 2020 (updated April 13, 2020). From FDA website. Accessed 2020 Apr 15. (https://www.fda.gov/media/136798/download)

 

  1. Mayo Clinic. Expanded access to convalescent plasma for the treatment of patients with COVID-19. From Mayo Clinic website. (https://www.uscovidplasma.org/)

 

  1. Crowe JE et al. Passively acquired antibodies Suppress Humoral But Not Cell-Mediated Immunity in Mice Immunized with Live Attenuated Respiratory Syncytial Virus vaccines J Immunol 2001; 167:3910-3918

 

  1. Casadevall A, Pirofski L , The convalescent sera option for containing COVID-19 J Clin Invest. 2020;130(4):1545-1548. https://doi.org/10.1172/JCI138003

 

  1. Walmrath D, Schneider T, Pilch J. Aerosolised prostacyclin in adult respiratory distress syndrome. Lancet. 1993; 342: 961-2. DOI: 10.1016/0140-6736(93)92004-d

 

  1. Ammar MA, Bauer SR, Bass SN. Noninferiority of Inhaled Epoprostenol to Inhaled Nitric Oxide for the Treatment of ARDS. Ann Pharmacother. 2015; 49: 1105-12. Pubmed: 26187741 DOI: 10.1177/1060028015595642

 

  1. Alessandri F, Pugliese F, Ranieri VM. The Role of Rescue Therapies in the Treatment of Severe ARDS. Respir Care. 2018; 63: 92-101. Pubmed: 29066591 DOI: 4187/respcare.0575

 

  1. Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med. 2020. PMID: 32224769 DOI: 10.1097/CCM.0000000000004363

 

  1. Hartmann-Boyce J, Hobbs R, Inhaled Steroids in Asthma during the COVID-19 Outbreak

18/03/2020 https://www.cebm.net › covid-19

 

  1. Akerstrom S, Mousavi-Jazi M, Klingstom J et al. Nitric oxide inhibits the replication cycle of severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Virol. 2005; 79(3):1966-9. PMID: 15650225 DOI:10.1128/JVI.79.3.1966-1969.2005

 

  1. Chen L, Liu P, Gao H et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severely acute respiratory syndrome: a rescue trial in Beijing. Clin Infect Dis. 2004; 39(10):1531-5. PMID:15546092 DOI: 10.1086/425357 3

 

  1. Gebistorf F, Karam O, Wetterslev J et al. Inhaled nitric oxide for acute respiratory distress syndrome (ARDS) in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2016; Jun 27 (6): 1-98. PMID: 27347773 DOI: 10.1002/14651858.CD002787.pub3.1

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 20. Available at https://clinicaltrials.gov.

 

  1. Fuller BM, Mohr NM, Skrupky L et al. The use of inhaled prostaglandins in patients with ARDS: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2015; 147(6):1510-22. PMID: 25742022 DOI: 10.1378/chest.14-3161

 

  1. Griffiths MJD, McAuley DF, Perkins GD et al. Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome. BMJ Open Resp Res. 2019; 6:e000420. PMID 31258917 DOI: 10.1136/ bmjresp-2019-000420

 

  1. Warren, NJ; Bellerophon Therapeutics FDA Grants Bellerophon Emergency Expanded Access for INOpulse® for the Treatment of COVID-19 Virus [press release]., Inc: 2020 Mar 20. http:// investors.bellerophon.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-bellerophon-emergency-expanded-access-inopulser. Accessed 2020 Mar 24.

 

  1. Elli EM, Barate C, Mendicino F et al. Mechanisms underlying the anti-inflammatory and Immunosuppressive activity of ruxolitinib. Front Oncol. 2019; 9:1186. PMID: 31788449. DOI: 10.3389/ fonc.2019.01186.

 

  1. Zhang W, Zhao Y, Zhang F et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020; 214: 108393. PMID: 32222466. DOI: 10.1016/j.clim.2020.108393.

 

  1. Wishart DS, Feunang YD, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, Sajed T, Johnson D, Li C, Sayeeda Z, Assempour N, Iynkkaran I, Liu Y, Maciejewski A, Gale N, Wilson A, Chin L, Cummings R, Le D, Pon A, Knox C, Wilson M. DrugBank 5.0: a major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Res. 2017 Nov 8. doi: 10.1093/nar/gkx1037.

 

  1. Incyte announces plans to initiate a phase 3 clinical trial of ruxolitinib (Jakafi®) as a treatment for patients with COVID-19 associated cytokine storm. Press release. Incyte: 2020 Apr 2. (https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-announces-plans-initiate-phase-3-clinical-trial).

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 7. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04337359.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 7. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=ruxolitinib&cntry=&state=&city=&dist=.

 

  1. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. From NIH website (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/). Accessed 2020 Apr 21.

 

  1. Genentech, Inc, South San Francisco, CA. Actemra use in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) standard reply letter. 2020 Mar 16

 

 

 

  1. Sanofi and Regeneron begin global Kevzara® (sarilumab) clinical trial program in patients with severe COVID-19 [press release]. Cambridge, Mass and Tarrytown, NY; Sanofi: March 16, 2020. http://www.news.sanofi.us/2020-03-16-Sanofi-and-Regeneron-begin-global-Kevzara-R-sarilumab-clinical-trial-program-in-patients-with-severe-COVID-19. Accessed 2020 Mar 19.

 

  1. Kevzara (sarilumab) – FDA https://www.accessdata.fda.gov ›

 

  1. Sarilumab: Drug information – UpToDate, https://www.uptodate.com › contents

 

  1. Stohr S, Costa R, Sandmann L et al. Host cell mTORC1 is required for HCV RNA replication. Gut. 2016; 65(12):2017-28. PMID 26276683 DOI: 10.1136/gutjnl-2014-30897

 

  1. Wang CH, Chung FT, Lin SM et al. Adjuvant treatment with a mammalian target of rapamycin inhibitor, sirolimus, and steroids improves outcomes in patients with severe H1N1 pneumonia and acute respiratory failure. Crit Care Med. 2014; 42:313-321. PMID: 24105455 DOI: 10.1097/CCM.0b013e3182a2727d.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 17. Available at https://clinicaltrials.gov.

 

  1. Genentech, Inc, South San Francisco, CA. Actemra use in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) standard reply letter. 2020 Mar 16.

 

  1. Xu X, Han M, Li T et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocilizumab.  Available on chinaXiv website.  Accessed online 2020 Mar 19.

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 2. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04320615. NLM identifier: NCT04320615.

 

  1. FDA Approved Drug Products: Actemra Tocilizumab Intravenous or Subcutaneous Injection.

 

  1. Skare T, Renato M. Et al. Fulminant course of osteonecrosis of the jaw in a rheumatoid arthritis patient following oral bisphosphonate intake and biologic therapy. Letter to the editor. Rheumatology 2013;52:218,220 . doi:10.1093/rheumatology/kes351

 

  1. Bindakhil MA, Mupparapu M. Osteomyelitis of the mandible exhibiting features of medication- related osteo necrosis in a patient with history of tocilizumab treatment. OrofacialSci2018;10(1):53.https://doi.org/10.4103/jofs.jofs_46_18

 

  1. Çin Klinik Araştırma Kayıt Defteri bağlantısı: http://www.chictr.org.cn/ showprojen.aspx? Proj = 49409

 

  1. Xua X, and Hanb M et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab, pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2005615117

 

  1. Hong Peng Jia and Dwight C et al. 2005 ACE2 Receptor Expression and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection Depend on Differentiation of Human Airway Epithelia, J Virol. Dec; 79(23): 14614–14621.doi: 10.1128/JVI.79.23.14614-14621.2005

 

  1. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. 2020. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. PMID 32171062 DOI: 10.1016/S22132600(20)30116-8

 

  1. Position statement of the ESC council on hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers. From European Society of Cardiology website. Accessed 2020 Mar 18. Available from https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang.

 

  1. Zhao, Y., Zhao, Z., Wang, Y., Zhou, Y., Ma, Y., and Zuo, W. (2020). Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. bioRxiv, 2020.2001.2026.919985

 

  1. Dobbs, L.G. Pulmonary surfactant. (1989). Annu Rev Med 40, 431-446.

 

  1. Zhang, H., Penninger, J.M., Li, Y., Zhong, N., and Slutsky, A.S. (2020b). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med.

 

  1. Robert L Cruse, 2020, Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China, Ver2 9: 72. F1000 Research, https://f1000research.com/articles/9-72

 

  1. Zhao, Y. et al. (2020), Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCoV. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.01.26. 919985.

 

  1. Rothe, C. et al. (2020), Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468.

 

  1. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in covid-19. From American College of Cardiology website. Accessed Mar 18 2020. Available from https:// acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19

 

  1. Meryem Aktoz, Hakan Altay ve ark. Türk Kardiyoloji Derneği Uzlaşı Raporu: COVID-19 Pandemisi ve Kardiyovasküler Hastalıklar Konusunda Bilinmesi Gerekenler (25 Mart 2020) Turk Kardiyol Dern Ars 2020;48 Suppl 1: 1-48 doi: 10.5543/tkda.2020.97198

 

  1. National Institutes of Health. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. From NIH website (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/). Accessed 2020 Apr 27

 

  1. International Society of Thrombosis and Haemostasis Interim Guidance on Recognition and Management of Coagulopathy in COVID-19. From the ISTH website. Accessed 2020 Apr 15. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jth.14810

 

  1. Tang N, Li D, Wang X. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18: 844-847. PMID:32073213 DOI: 10.1111/jth.14768

 

  1. Thrombosis UK. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. From the Thrombosis UK website. Accessed 2020 Apr 15. https://thrombosisuk.org/downloads/T&H%20and%20COVID.pdf

 

  1. American Society of Hematology. COVID-19 and coagulopathy: frequently asked questions. From the ASH website. Accessed 2020 Apr 15. Available from https://www.hematology.org/covid19/covid-19-and-coagulopathy

 

  1. International Society of Thrombosis and Haemostasis Interim Guidance on Recognition and Management of Coagulopathy in COVID-19. From the ISTH website. Accessed 2020 Apr 15. Available from https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/jth.14810

 

  1. Thrombosis UK. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. From the Thrombosis UK website. Accessed 2020 Apr 15. Available from https://thrombosisuk.org/downloads/T&H%20and%20COVID.pdf

 

  1. Jean Marie Connors and Jerrold H Levy, APRIL 27, 2020, COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. https://doi.org/10.1182/blood.2020006000, Blood, 2020 American Society of Hematology

 

  1. Zhou C, Chen Gao C et al. COVID-19 with spontaneous pneumomediastinum thelancet.com/infection   Vol 20   April 2020. ,

 

  1. Han W, Quan B, Guo Y, Zhang J, Lu Y, Feng G, et al. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. Journal of medical virology. 2020;92(5):461-3

 

  1. Handbook of COVID-19 Prevention and Treatment, ed. Prof. Tingbo LIANG, 2020-03, Gobierno de México.

 

  1. Search Orphan Drug Designations and Approvals – FDAwww.accessdata.fda.gov › oopd

 

  1. 10 July 2018 EMA/270990/2018, www.ema.europa.eu › ema-re..

 

  1. Jawhara S. Could intravenous immunoglobulin collected from recovered coronavirus patients protect against COVID-19 and strengthen the immune system of new patients? Int J Mol Sci. 2020; 21. (http://dx.doi.org/10.3390/ijms21072272). PMID: 32218340 DOI: 10.3390/ijms21072272

 

  1. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski et al. Pharmacologic treatments for coronavirus diseases 2019 (COVID-19): a review. JAMA. 2020. Epub. PMID: 32282022 DOI: 10.1001/jama.2020.6019

 

  1. Umapathi T, Kor AC, Venketasubramanian N et al. Large artery ischaemic stroke in severe acute respiratory syndrome (SARS). J Neurol. 2004; 251:1227-31. PMID: 26811110 DOI: 10.1007/ s00415-004-0519-9.

 

  1. Wang JT, Sheng WH, Fang CT. Clinical manifestations, laboratory findings, and treatment outcomes of SARS patients. Emerg Infect Dis. 2004; 10: 818-24. PMID: 15200814 DOI:10.3201/ eid1005.030640

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 13. Available from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261426.

 

  1. Leon CalyJulian D. DruceMike et al., The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2invitro Antiviral Research Volume 178, June 2020, 10478

 

  1. Chaccour C, Hammann F, et al. Ivermectin and Novel Coronavirus Disease (COVID-19): Keeping Rigor in Times of Urgency, Editorial, Am. J. Trop. Med. Hyg., 00(0), 2020, pp. 1–2 doi:10.4269/ajtmh.20-0271

 

  1. Guan W Ni Z Hu Y et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; (published online Feb 28. DOI:10.1056/NEJMoa2002032

 

  1. Fang L et al. Lancet Respir Med. 2020 Mar 11. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.

 

  1. Russell B, Moss C, Rigg A, Van Hemelrijck M. COVID-19 and treatment with NSAIDs and corticosteroids: should we be limiting their use in the clinical setting?. Ecancermedicalscience. 2020;14:1023. Published 2020 Mar 30. doi:10.3332/ecancer.2020.1023

 

  1. Petros IoannouNon-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. BMJ 2020; 368 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1185 (Published 27 March 2020)

 

  1. WHO The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19 Scientific Brief 19 April 2020

 

  1. Epperly H, Vaughn FL, Mosholder AD, Maloney EM, Rubinson L: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug and Aspirin Use, and Mortality among Critically Ill Pandemic H1N1 Influenza Patients: an Exploratory Analysis. Japanese journal of infectious diseases 2016, 69(3):248-251)

 

  1. Rapid policy statement Acute use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in people with or at risk of COVID-19 (RPS2001) 14 April 2020, Version 1), NHS England and NHS Improvement .

 

  1. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-antiinflammatories-covid-19. Accessed on 25 March 2020.

 

  1. Wu CJ, Jan JT, Chen CM et al. Inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus replication by niclosamide. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:2693–6. PMID: 32125140 DOI: 10.1021/acsinfectdis.0c00052

 

  1. Xu J, Shi PY, Li H et al. Broad Spectrum Antiviral Agent Niclosamide and Its Therapeutic Potential. ACS Infect Dis. 2020. PMID: 15215127. DOI: 10.1128/AAC.48.7.2693-2696.2004

 

  1. Jimin Xu, Pei-Yong Shi, Hongmin Li, and Jia Zhou*Broad Spectrum Antiviral Agent Niclosamide and Its Therapeutic Potential , ACS Infectious Diseases, https://dx.doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00052

 

  1. Rossignol J-F. Nitazoxanide, a new drug candidate for the treatment of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Infection and Public Health. 2016;9(3):227–230. doi: 10.1016/j.jiph.2016.04.001

 

  1. Haffizulla J., Hartman A., Hoppers M. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Infect Dis. 2014;14(7):609–618. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70717-0. [published Online First: 2014/05/24].

 

  1. Haffizulla J, Hartman A, Hoppers M et al. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b/3 trial. Lancet Infect Dis. 2014; 14:609–18. PMID:24852376 DOI: 10.1016/S1473-3099(14)70717-0

 

  1. S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Apr 15. Available at https://clinicaltrials.gov.

 

  1. Moore HB, Barrett CD, Moore EE et al. Is there a role for tissue plasminogen activator (tPA) as a novel treatment for refractory COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS)?. J Trauma Acute Care Surg. DOI: 10.1097/TA.0000000000002694

 

  1. Massachusetts Institute of Technology. MIT news: a stopgap measure to treat respiratory distress. From the MIT website. Accessed 2020 Apr 8. Available from http://news.mit.edu/2020/ covid-19-treat-respiratory-patients-plasminogen-0324

 

  1. MacLaren R, Stringer KA. Emerging role of anticoagulants and fibrinolytics in the treatment of acute respiratory distress syndrome. Pharmacotherapy. 2007; 27: 860-73. PMID: 17542769 DOI: 10.1592/phco.27.6.860

 

  1. American Society of Hematology. COVID-19 and coagulopathy: frequently asked questions. From the ASH website. Accessed 2020 Apr 9. Available from https://www.hematology.org/covid19/covid-19-and-coagulopathy.

 

  1. TrialSite News: University of Oxford Commences Clinical Trial for Vaccine Candidate (ChAdOx1 nCoV-19) Targeting COVID-19

 

  1. Clinical Trials: A Study of a Candidate COVID-19 Vaccine (COV001)

 

  1. US FDA. Remdesivir letter of EUA. https://www.fda.gov/media/137564/download (Accessed on May 01, 2020)

 

  1. Update on treatments and vaccines against COVID-19 under development, 31 March 2020 EMA/160083/2020, ema.europa.eu/how-to-find-us,

 

  1. https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments.

 

  1. Feixiong Cheng, PhD, Network-Based Drug Discovery for the Emerging

COVID-19 Epidemic.  Translational Science / Research Mar. 16, 2020 / Basic & Translational Science .

 

 

03 Nisan 2020

Web sitemiz yayına başlamıştır.